BIOMARKER PERADANGAN PADA PENCITRAAN Positron Emission Tomography

Referat ke-5 (dr. Joko Wiyanto)

Peradangan memainkan peran penting dalam banyak proses penyakit. Perkembangan pencitraan molekuler dalam beberapa tahun terakhir memberikan wawasan baru ke dalam diagnosis dan evaluasi pengobatan dari berbagai penyakit peradangan dan penyakit yang melibatkan proses peradangan. Positron emission tomography (PET) menggunakan ¹⁸F-2-deoxy-2-¹⁸F-fluoro-D-glucose (FDG) telah berhasil diterapkan dalam bidang klinis onkologi, neurologi dan peradangan. Selain metabolisme glukosa, berbagai target baru untuk pencitraan peradangan mulai ditemukan dan dimanfaatkan, beberapa di antaranya dianggap lebih unggul dibandingkan dengan FDG untuk pencitraan peradangan.

Namun, pencitraan ¹⁸F-FDG PET pada peradangan cenderung memberikan hasil positif palsu, terutama pada pasien dengan kanker. Akibatnya, diperlukan petanda baru untuk target pencitraan dan deteksi peradangan yang lebih spesifik dan evaluasi terapi, dimana saat ini telah dilakukan penelitian yang intensif untuk menemukan petanda baru tersebut.

Pencitraan PET dengan perunut baru ini sangat meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme peradangan dan meningkatkan spesifisitas diagnostik dan akurasi dari fokus peradangan. Berbagai radiofarmaka telah dikembangkan untuk pencitraan peradangan menggunakan PET dengan target biomarker yang berbeda.

Biomarker peradangan pada pencitraan PET

Setelah dipicu oleh berbagai rangsangan, peradangan dimulai dengan pelepasan berbagai mediator pro-peradangan termasuk sitokin, kemokin dan leukotrien pada daerah peradangan dan sel endotel yang mengalami peradangan. Selanjutnya, terjadi peningkatan permeabilitas vaskuler disertai infiltrasi neutrofil dan makrofag. Pada tahap akhir, pelepasan mediator menyebabkan apoptosis sel yang mengalami perdangan dan mengarah ke penghentian proses peradangan. Mediator dan sel-sel peradangan merupakan target potensial yang baik untuk visualisasi atau pengobatan.

Aktivitas Metabolik Sel Peradangan

Metabolisme Glukosa

Metabolisme glukosa dan tangkapan akumulasi FDG yang tinggi bukan merupakan ciri khas dari sel ganas. Proses jinak termasuk gangguan peradangan juga menunjukkan peningkatan tangkapan FDG, sehingga menghasilkan nilai positif palsu dalam deteksi tumor. Infiltrasi dari sel peradangan memanfaatkan glukosa pada tingkat yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan sel yang tidak mengalami peradangan. Oleh karena itu, peningkatan metabolisme glukosa dari sel-sel peradangan menjadi penting dan sering digunakan sebagai target pencitraan peradangan menggunakan PET, dimana ¹⁸F-FDG telah digunakan secara intensif dalam sejumlah besar penyakit peradangan dan evaluasi terapi.

Metabolisme Kolin

Kolin merupakan prekursor penting dari phosphatidylcholine dan sphingomyelin, dua kelas fosfolipid yang melimpah di membran sel. Katabolisme phosphatidylcholine oleh banyak inti sel, terutama pada sel proliferatif berfungsi sebagai target pencitraan pada penyakit kanker dan dalam beberapa penyakit peradangan.

Kolin juga digunakan untuk pencitraan aterosklerosis dan untuk mengevaluasi nekrosis setelah terapi radiasi tumor otak. Matter dkk. melalui micro-autoradiography ex vivo mengatakan bahwa ¹⁸F-kolin memiliki sensitivitas yang lebih besar dalam mendeteksi plak aterosklerosis dibandingkan dengan FDG (84% berbanding 64%), hal ini dapat terjadi karena kurangnya tangkapan ¹⁸F-kolin dalam miokardium.

Petanda Membran Sel Peradangan

Protein Translocator

Sebelumnya dikenal sebagai reseptor disekeliling benzodiazepin (PBR), protein translocator (TSPO) terletak pada bagian luar membran mitokondria dan dapat berikatan dengan kolesterol dan berbagai kelas dari ligan obat. TSPO diekspresikan disekeliling jaringan tetapi diekskresikan minimal dalam jaringan otak manusia yang sehat. Studi sebelumnya menemukan ekspresi TSPO di makrofag, neutrofil, limfosit, mikroglia teraktivasi dan astrosit. Mikroglia telah ditemukan memiliki kontribusi pada peradangan neuron dalam berbagai jenis gangguan sistem saraf pusat (CNS), seperti stroke, multipel sklerosis (MS), penyakit alzheimer (AD), penyakit parkinson (PD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) dan epilepsi. Oleh karena itu, ekspresi TPSO pada sel mikroglia di CNS muncul sebagai target yang menjanjikan untuk pencitraan PET pada peradangan saraf.

Perunut PET bertanda TPSO yang paling sering dipelajari adalah ¹¹C atau ¹⁸F-bertanda isoquinoline carboxamide PK11195 dan ¹¹C-PBR28. Dalam studi praklinis, Yui dkk. menggunakan radioligands TSPO ¹⁸F-FEAC dan ¹⁸F-FEDAC pada tikus coba dengan iskemia otak, dilaporkan bahwa kedua perunut terakumulasi pada daerah yang mengalami infark dan tangkapan bisa dihambat dengan pemberian ligan TSPO PK11195 atau AC-5216.

Maeda dkk. menemukan peningkatan TSPO di tau-rich hippocampus dan daerah entorhinal cortex dengan petanda ¹¹C-AC 5216 microPET dan ada peningkatan konstan terhadap tangkapan perunut di daerah otak yang mengalami perubahan pada penyakit alzheimer. Studi klinis, menggunakan ¹¹C-vinpocetine untuk mengevaluasi tingkat TSPO pada otak pasien stroke dan melaporkan adanya pola tangkapan yang berbeda antara daerah inti iskemik dan sekitar infark.

Gaemperl dkk. melaporkan kedua senyawa 3H-DAA1106 dan 3H-(R)-PK11195 memiliki potensi untuk mengukur kadar makrofag di plak aterosklerosis manusia dan sukses menerapkan ¹¹C-PK11195 untuk pencitraan peradangan intraplaquedi aterosklerosis karotid dengan stenosis karotis.

TSPO PET juga telah digunakan untuk pencitraan peradangan pada penyakit paru-paru dan hati. Di paru-paru normal, TPSO di ekspresikan pada bronkial, epitel bronchiole dan kelenjar submukosa di bronkus intrapulmonary. Pencitraan PET menggunakan TSPO radio-ligan ¹⁸F-FEDAC, ¹¹C-(R)-PK11195 dan ¹²³I-(R)-PK11195 semuanya menunjukkan tangkapan yang signifikan pada lesi peradangan diparu-paru, terutama dari neutrofil yang aktif dan makrofag. Karena akumulasi lesi yang lebih tinggi, ¹⁸F-FEDAC diklaim lebih unggul dibandingkan dengan ¹¹C-(R)-PK11195.

Receptor Somatostatin

Reseptor somatostatin (SSTR) telah diteliti sebagai target untuk pencitraan tumor neuroendokrin. Pencitraan Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) terhadap ekspresi SSTR pada tumor neuroendokrin telah diakui untuk deteksi lesi dan pemantauan terapi. Sejak diketahui ekspresi SSTR yang tinggi ditemukan pada limfosit dan makrofag, reseptor ini memiliki potensi untuk digunakan sebagai target baru untuk pencitraan peradangan.

TATE dan TOC merupakan analog dari octreotide yang mengikat jenis somatostatin reseptor tipe 2 (SSTR-2). Konjugasi peptida DOTA memungkinkan untuk chelation yang stabil dengan berbagai radiometals seperti ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y, ⁶⁸Ga dan ⁶⁴Cu. Dalam pencitraan atherosklerosis, terlihat jelas tangkapan pada plak dengan menggunakan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE atau ⁶⁸Ga-DOTA-TOC yang ditemukan di arteri carotid. dan tangkapan ini memiliki hubungan yang kuat dengan faktor risiko penyakit kardiovaskular. Perunut ini memberikan deteksi yang lebih jelas dan lebih konsisten dari akumulasi makrofag dibandingkan dengan FDG pada plak di arteri koroner.

Receptor Cannabinoid Tipe 2

Setidaknya ada dua subtipe dari Receptor Cannabinoid Tipe 2 (CB₂R) di sistem endocannabinoid. CB₁R terlibat dalam sistem kekebalan tubuh dan terutama dinyatakan dalam CNS. CB₂R dinyatakan pada tingkat yang jauh lebih rendah di jaringan otak normal dibandingkan dengan CB₁R. Pada kondisi patologis, terutama yang dimediasi imun, regulasi CB₂R yang meningkat ditemukan pada mikroglia yang aktif yang merupakan sel-sel kekebalan CNS.

Tiga kelompok besar ligan CB₂R dapat ditanda dengan radioisotop untuk PET yaitu derivatif pyrazole, indole dan quinoline. Studi in vivo pertama pencitraan PET otak menggunakan CB₂R dilakukan pada tahun 2010, Horti dkk. melaporkan pada tikus dengan lipopolisakarida yang menginduksi peradangan pada saraf, menunjukkan peningkatan tangkapan yang signifikan dengan menggunakan ¹¹C-A-836339 di semua wilayah otak.

Hasil pengujian yang menjanjikan pada target CB₂R menggunakan pencitraan PET menjamin aplikasi penggunaannya lebih lanjut dalam berbagai penyakit peradangan dan evaluasi nilai terapeutik keterbaruan obat yang terkait CB₂R. Namun, peran yang tepat dari CB₂R di CNS masih harus sepenuhnya dijelaskan dan lebih banyak studi in vivo dengan penyakit yang relevan harus dilakukan untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik.

Petanda Membran Lain pada Sel Peradangan

Formyl peptide receptor (FPR) adalah jenis reseptor G-protein yang diekspresikan oleh neutrofil, bertanggung jawab untuk kaskade migrasi leukosit di proses peradangan. Menggunakan ligan FPR-spesifik cFLFLFK, infiltrasi neutrofil di fokus peradangan dapat divisualisasikan dengan berbagai modalitas pencitraan.

Pencitraan PET menggunakan ⁶⁴Cu-cFLFLFK-PEG dapat memvisualisasikan fokus peradangan pada paru-paru hewan coba yang disebabkan oleh Klebsiella pneumonia. Selain itu, pencitraan limfosit B dengan antigen CD20 telah digunakan untuk memvisualisasikan membran sinovial pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Rituximab yang merupakan sebuah anti-CD20 antibodi monoklonal telah dapat ditanda dengan ¹²⁴I untuk pencitraan PET/CT pada enam pasien dengan rheumatoid arthritis. I-124-rituximab menunjukkan peningkatan tangkapan di sebagian gejala klinis sendi, menunjukkan adanya infiltrasi limfosit B.

Sitokin Peradangan

Cyclooxygenase

Cyclooxygenase (COX), juga dikenal sebagai prostaglandin H adalah enzim yang bertanggung jawab untuk konversi dari asam arakidonat menjadi prostaglandin. COX adalah target obat non-steroid anti-peradangan (NSAID) dan dapat diinduksi oleh rangsangan peradangan akut dan kronis. Sejauh ini, tiga subtipe COX (COX-1, 2, dan 3) telah diidentifikasi dan diantara tiga subtipe COX tersebut, isoform diinduksi COX-2 memainkan peran penting dalam kanker, iskemia jantung/otak, penyakit parkinson/alzheimer dan respon rangsangan peradangan terutama peradangan saraf.

Dilaporkan perunut PET termasuk ¹⁸F-desbromo-Dup-697, ¹⁸F-SC58125, ¹¹C-celecoxib dan ¹¹C-rofecoxib telah digunakan untuk pencitraan neuroinflammations, tumor atau peradangan kulit eksperimental. Namun, sebagian besar dari perunut menunjukkan hasil yang tidak memuaskan karena adanya ikatan non-spesifik, sensitivitas yang rendah pada fokus peradangan, atau keduanya.

Uddin dkk^. melaporkan ¹⁸F-berlabel derivative celecoxi pada hewan coba (tikus) dengan peradangan kulit. Dari pencitraan microPET/CT, dilaporkan tangkapan perunut yang signifikan pada daerah yang meradang disebabkan oleh carrageenan yang dapat dihambat oleh pengobatan celecoxib, yang menunjukkan spesifisitas perunut.

 Matrix Metalloproteinase

Matrix metalloproteinases (MMPs) adalah zinc dan kalsium tergantung metalloproteases, yang dapat menurunkan komponen protein dari matriks ekstraselular (ECM). MMPs dan inhibitornya (MMPIs) mengontrol keseimbangan proteolisis ekstraselular, sementara peningkatan aktivitas MMPs dianggap penting dalam banyak proses patologis termasuk kanker, atherosklerosis dan beberapa kondisi peradangan lainnya. Oleh karena itu, dalam pencitraan in vivo aktivitas MMP akan berguna untuk mendeteksi MMP pada gangguan ini.

Tangkapan MMP telah divisualisasikan oleh berbagai perunut menggunakan pencitraan optik. Beberapa MMPIs telah berhasil ditanda sebagai perunut pencitraan, terutama untuk deteksi kanker payudara. Tc-99m dan ¹²³I sebagai perunut SPECT dengan target MMP secara luas telah diterapkan untuk pencitraan peradangan pembuluh darah serta pencitraan tumor.

Beberapa perunut PET telah dilaporkan, seperti ⁶⁴Cu-DOTA-CTTHWGFTLC, ¹⁸F-CGS27023A derivatif dan rekan ¹¹C-label dari CGS27023A untuk pencitraan tumor. Dalam sebuah studi PET pada peradangan pembuluh darah, Hartung dkk. menggunakan ¹²⁴I-HO-MIP di ApoE^-/^- di hewan coba tikus setelah ligasi karotid diikuti diet tinggi kolesterol, menunjukkan peningkatan aktivitas MMP lokal. Hasil pencitraan sesuai dengan histologi dan immunohistokimia dari ekspresi MMP.

Interleukin-2

Interleukin (IL) -2 adalah rantai kecil tunggal glikoprotein (15,5 kDa) dari 133 asam amino yang disintesis dan disekresikan oleh limfosit T teraktivasi, terutama CD4⁺ dan CD8⁺ Th1 limfosit. Limfosit T teraktivasi terlihat dalam banyak jenis penyakit peradangan, seperti penyakit peradangan degeneratif, penolakan graft, peradangan pada tumor, penyakit autoimun spesifik organ dan resistensi peradangan insulin adiposa. IL-2 mengikat dengan afinitas tinggi pada reseptor sel membran IL-2 yang terutama diekspresikan pada permukaan sel limfosit T teraktivasi.

Pencitraan PET pada limfosit T teraktivasi oleh radiolabeled IL-2 secara in vivo, memberikan pendekatan dinamis dalam mempelajari infiltrasi sel kekebalan dalam penyakit peradangan. Gialleonardo dkk. melaporkan pelabelan IL-2 dengan ¹⁸F-SFB untuk sintesis ¹⁸F-FB-IL-2 dalam mendeteksi limfosit T teraktivasi pada peradangan.

Gialleonardo dkk. juga melaporkan akumulasi perunut untuk sel limfosit T teraktivasi jelas terlihat menggunakan ¹⁸F-FB-IL-2 di lesi peradangan, studi percontohan ini menunjukkan bahwa ¹⁸F-FB-IL-2 stabil, biologikal aktif dan memungkinkan untuk deteksi in vivo dari limfosit T teraktivasi.

Tumor Necrosis Faktor-α

Tumor necrosis faktor-α (TNF-α) adalah sitokin yang berkontribusi ke sel apoptosis dan disfungsi organ. Pada tahap awal peradangan, TNF-α meningkatkan transportasi sel darah putih ke lokasi peradangan. Pada tahap akhir, tingkat TNF-α diturunkan dan dapat menyebabkan apoptosis dari sel peradangan untuk mengakhiri peradangan lanjut yang tidak perlu.

Banyak penelitian menunjukkan bahwa TNF-α penting dalam respon imun infeksi akut, cedera, autoimun, gangguan peradangan kronis seperti rheumatoid arthritis dan psoriasis. Sebelumnya, digunakan perunut PET ⁶⁴Cu-DOTA-etanercept untuk pencitraan proses peradangan akut yang diinduksi oleh tetradecanoyl phorbol acetate (TPA). Pencitraan microPET menunjukkan tangkapan yang tinggi dari ⁶⁴Cu-DOTA etanercept selama awal fase peradangan akut menunjukkan bahwa TNF-α berkontribusi untuk timbulnya peradangan akut.

Target Peradangan Terkait Dengan Pembuluh Darah

 Reseptor Integrin

Integrin α_vβ₃, sebuah molekul adhesi sel yang diekpresikan berlebih pada berbagai sel kanker, sel-sel endotel dari pembuluh darah baru dan juga di beberapa sel peradangan seperti makrofag. Studi tentang integrin α_vβ₃ pada kanker dan tumor terkait angiogenesis telah banyak diteliti selama dua dekade yang lalu. 

Peptida RGD mengandung tiga asam amino Arg-Gly-Asp, yang spesifik terhadap α_vβ₃ ligan. Radiolabeled RGD peptida telah sukses diuji secara klinik, melengkapi pencitraan FDG konvensional. Beberapa kondisi peradangan kronis dengan angiogenesis peradangan, seperti peradangan penyakit usus dan rheumatoid arthritis, juga menunjukkan keterlibatan dari integrin α_vβ₃ di peradangan pembuluh darah baru dan perkembangan penyakit. Oleh karena itu, integrin α_vβ₃ muncul sebagai target untuk terapi peradangan serta pencitraan molekuler.

Pichler dkk. menggunakan ¹²⁵I-gluco-RGD dan ¹⁸F-gluco-RGD untuk mempelajari 2,4,6-trinitrochlorobenzene (TNCB) yang menginduksi perlambatan reaksi jenis hipersensitivitas (DTHR) pada peradangan dan menemukan peradangan kronis di telinga yang memiliki tangkapan yang intensif tetapi tidak pada peradangan akut, menunjukkan bahwa penanda peptida RGD dapat mencerminkan angiogenesis selama proses peradangan kronis.

Selain untuk pencitraan peradangan pada angiogenesis, peptida RGD untuk pencitraan aterosklerosis juga memberikan hasil positif. Laitinen dkk. melaporkan akumulasi ¹⁸F-galacto-RGD dalam atherosklerosis aorta tikus hal ini dikaitkan dengan densitas makrofag yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan histologi. Tangkapan ¹⁸F-galacto-RGD di aorta secara signifikan lebih rendah pada subjek dengan diet tinggi lemak.

Ekpresi berlebih dari integrin α_v dan β₃ pada makrofag di aorta dikonfirmasi oleh aliran cytometry, namun dapat juga dengan menggunakan pencitraan ⁶⁸Ga-DOTA-RGD plak ex vivo untuk mengukur tingkat peradangan dan kerentanan plak aterosklerotik. Autoradiografi menunjukkan secara signifikan tangkapan yang lebih tinggi dari ⁶⁸Ga-DOTA-RGD pada plak dibandingkan dengan dinding pembuluh darah sehat dan adventitia.

Vascular Adhesion Protein-1

Vascular adhesion protein (VAP-1) adalah protein adhesi endotelial yang disimpan dalam butiran intraseluler didalam sel endotel. Ekspresi VAP-1 cukup rendah pada permukaan endotel jaringan normal. Setelah stimulasi, VAP-1 mengalami translokasi ke permukaan luminal sel endotel di situs peradangan, menyebabkan migrasi leukosit, terutama limfosit T CD⁸⁺, dari darah ke fokus peradangan non-limfoid. Oleh karena itu VAP-1 adalah target yang menjanjikan untuk terapi anti-peradangan dan pencitraan molekuler untuk peradangan.

Sejumlah penelitian menggunakan petanda peptida sintetik telah diusahakan untuk mencitra ekspresi VAP-1. Ligan ini dirancang berdasarkan pemodelan struktur molekul kristal VAP-1 dan diberi tanda dengan ⁶⁸Ga untuk membentuk ⁶⁸Ga-DOTA-Siglec-9, ⁶⁸Ga-DOTAVAP-P1, ⁶⁸Ga-DOTAVAP-PEG-P1 atau ⁶⁸Ga-DOTAVAP-PEG-P2. Perunut PET dengan target VAP-1 ini telah diuji pada keadaan steril/peradangan yang menular dan hubungannya dengan tumor di hewan coba.

PET dengan menggunakan ⁶⁸Ga-DOTAVAP-P1 menunjukkan tangkapan intensif pada fokus peradangan, sesuai dengan ekspresi tinggi dari pemeriksaan VAP-1 secara ex vivo. Namun, ⁶⁸Ga-DOTAVAP-P1 memiliki tangkapan yang sangat rendah pada tumor BxPC3, menunjukkan kemampuan perunut ini untuk memberitahu adanya peradangan dari tumor. Sebaliknya, FDG menunjukkan tangkapan yang tinggi di kedua fokus peradangan dan tumor, sehingga tidak dapat membedakan satu dari yang lain. Ga-68-DOTAVAP-P1 juga telah digunakan untuk pencitraan osteomielitik pada tulang dan membedakan osteomielitik pada tulang dari peradangan akibat penyembuhan pada tulang.

         

Vascular cell adhesion molecule-1

Vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 adalah salah satu anggota dari superfamili imunoglobulin dari molekul adhesi endotel. Hal ini memainkan peran penting dalam semua tahap plak aterosklerosis. VCAM-1 diekspresikan pada endotelium teraktivasi dan dapat menginduksi adhesi makrofag pada tahap awal pembentukan plak. Sebuah ligan afinitas peptida linear VHPKQHR telah diidentifikasi menggunakan percobaan in vivo pada tikus dengan kekurangan E apolipoprotein.

Sekuen VHPKQHR ini homolog untuk antigen-4 sangat lambat yang diketahui sebagai ligan untuk VCAM-1. Sebuah perunut pencitraan PET multivalent ¹⁸F-4V telah dikembangkan berdasarkan rangkaian peptide ini dan diterapkan untuk mengevaluasi ekspresi VCAM-1. Pencitraan PET menggunakan ¹⁸F-4V digunakan untuk gangguan kardiovaskular lainnya, seperti infark miokard dan penolakan transplantasi dengan kemungkinan VCAM-1- yang dimediasi oleh kebutuhan monosit. Tangkapan ¹⁸F-4V pada infark di dinding ventrikel kiri di model tikus dan di model allograft jantung yang meradang dan mengalami penolakan juga menunjukkan tangkapan yang tinggi.

Permeabilitas Pembuluh Darah

Dalam kondisi normal, integritas vaskular sangat penting dalam menjaga homeostasis. Setelah stimulasi oleh berbagai rangsangan, seperti dalam proses peradangan akut, permeabilitas pembuluh darah lokal meningkat karena pelepasan banyak sitokin, kemokin, dan leukotrien oleh sel peradangan dan sel endotel setempat. Hal ini penting untuk pertahanan diri dengan membiarkan sel kekebalan tubuh seperti neutrofil dan makrofag untuk menyusup masuk ke fokus peradangan. Oleh karena itu, baik pada peradangan steril atau menular, peningkatan permeabilitas pembuluh darah bisa dimanfaatkan sebagai "biomarker" untuk pencitraan inflammasi.

Ion gallium telah lama digunakan untuk pencitraan peradangan menggunakan kamera gamma. Akumulasi ⁶⁷Ga pada fokus peradangan dengan mengikat transferin kemudian menyebar dan secara difus masuk ke fokus peradangan melalui peningkatan permeabilitas vaskular atau dengan mengikat pro laktoferin lokal yang diproduksi oleh leukosit atau siderophores yang diproduksi oleh mikro-organisme yang menginfeksi.

 Ga-68 memiliki karakteristik kimia yang sama seperti ⁶⁷Ga, tetapi dengan prosedur produksi lebih mudah, waktu paruh singkat (68 menit) dan memancarkan positron, oleh karena itu membuatnya menjadi alternatif yang lebih baik untuk pencitraan peradangan menggunakan PET. Dalam sebuah studi pada tulang dengan peradangan yang menular menunjukkan tangkapan ⁶⁸Ga atau ⁶⁸Ga-sitrat yang tinggi, sementara pada hewan coba dengan defek tulang tanpa infeksi tidak menunjukkan tangkapan ⁶⁸Ga pada defek tulang yang signifikan.

Meskipun permeabilitas pembuluh darah setempat meningkat pada kedua kondisi tersebut, diduga hal tersebut mungkin disebabkan pengikatan ⁶⁸Ga ke siderophores yang diproduksi oleh mikro-organisme yang tidak ada dalam peradangan steril tersebut. Pencitraan ⁶⁸Ga PET akan lebih baik dbandingkan dengan pencitraan ¹⁸F-FDG konvensional dalam menurunkan kemungkinan temuan positif palsu pasca-pembedahan dan pasca penyembuhan trauma tulang.

Ga-68 juga telah digunakan untuk pencitraan peradangan pada plak aterosklerosis di hewan coba. Alasan dari akumulasi ⁶⁸Ga pada plak yang meradang mungkin karena secara lokal terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah, mengikat kompetitif untuk Ca2⁺ dan Mg2⁺ di daerah dengan kalsifikasi atau mengikat pada transferin yang beredar dan pada reseptor transferin di lokasi arteri dengan aterosklerotik.

Evaluasi Penyakit Peradangan

Menggunakan PET

Peningkatan sejumlah penyakit yang terkait dengan peradangan, seperti ateroskleosis, gangguan neuro degeneratif dan tumor ganas membuat pencitraan non-invasif dengan menggunakan PET memiliki potensi untuk membantu mencari tahu mekanisme dari proses penyakit peradangan, menemukan target terapi dan membangun sebuah standar diagnostik baru.³⁸

Peradangan Kardiovaskular Fokus pada Aterosklerosis

Sebagai penyakit peradangan, onset, progresi dan destabilisasi dari aterosklerosis melibatkan banyak mekanisme dalam respon kekebalan tubuh, termasuk aktivasi dari sel endotel, infiltrasi berbagai sel, pelepasan sitokin peradangan dan apoptosis makrofag. Karena morbiditas dan tingkat kematian yang tinggi dari aterosklerosis, deteksi dini dan karakterisasi aterosklerosis sangat diperlukan.

Sejauh ini, pencitraan dengan menggunakan ¹⁸F-FDG adalah yang paling banyak digunakan untuk aterosklerosis. Tangkapan fisiologis ¹⁸F-FDG yang tinggi dalam miokardium atau otak dan artefak yang timbul dari gerakan jantung membuat visualisasi plak aterosklerotik yang kecil di daerah tersebut sulit.

Beberapa perunut PET, seperti PK11195, kolin, TATE/TOC lebih unggul dibandingkan dengan perunut ¹⁸F-FDG konvensional pada biodistribusi miokardium yang rendah, sehingga dapat memfasilitasi analisis plak koroner yang kecil. Selain itu, pencitraan PET pada MMPs dapat menilai plak berdasarkan aktivitas makrofag yang rentan pecah, selain itu pencitraan dengan target reseptor integrin bisa mendeteksi CD68-positif dari makrofag pada plak yang rentan pecah. Gabungan pencitraan PET dengan biomarker ini bersama angiografi konvensional membuka kesempatan untuk diagnosis dan prognosis aterosklerosis yang lebih baik.

3.2 Peradangan Saraf

Telah diketahui bahwa penyakit peradangan saraf kronis sebagian besar disebabkan oleh mikroglia teraktivasi di CNS. Sebagai sel kekebalan di CNS, sel mikroglia teraktivasi pada fase peradangan saraf akut melindungi jaringan otak dari cedera lebih lanjut melalui migrasi, proliferasi dan produksi faktor neurotoksik. Namun pada peradangan saraf kronis, mikroglia teraktivasi menyebabkan kerusakan jaringan otak jangka panjang dengan cara menginduksi reaksi autoimun. Aktivasi mikroglia dapat diamati dalam berbagai penyakit CNS seperti stroke, multiple sclerosis, penyakit Alzheimer dan penyakit parkinson.

Diketahui beberapa target terkait peradangan saraf diantaranya TSPO, CB₂R dan COX-2. Pada target tersebut, TSPO adalah target yang paling populer untuk pencitraan PET dan telah digunakan dalam aplikasi klinis, sementara CB2R dan COX-2 masih dalam tahap awal sebagai target pencitraan.

Pada penyakit stroke, pencitraan PET dengan target TPSO mampu menemukan mikroglia teraktivasi sementara secara dinamik pada pasien yang berkorelasi dengan hasil klinis. Pada cedera otak traumatik (TBI), pencitraan mikroglia melalui TSPO diketahui dapat mendeteksi hingga 17 tahun setelah TBI, menunjukkan manfaat intervensi jangka panjang untuk pasien pasca-TBI.

Peradangan Terkait Tumor

Kontribusi peradangan terhadap fenomena pelepasan sistem kekebalan tubuh pada tumor, menciptakan lingkungan yang tepat untuk onset neoplastik dan pertumbuhan yang berkelanjutan. Faktanya, sel-sel peradangan dan mediator terdapat dalam lingkungan yang kecil pada hampir semua tumor yang secara epidemiologis tidak terkait dengan peradangan. Baru-baru ini, makrofag terkait tumor (TAMs) atau makrofag yang menginfiltrasi tumor (TIMs) telah diteliti secara intensif sebagai target untuk pencitraan dan terapi.

TAM meningkatkan migrasi dan invasi sel tumor melalui sekresi faktor kemotaktik dan kemokinetik dari tumor. Habisnya TAMs meningkatkan efek dari kemoterapi pada beberapa model kanker. Oleh karena itu, pencitraan dengan target TAMs akan memberikan panduan untuk terapi kanker dengan target makrofag dan stratifikasi pasien untuk terapi individu.

Zheng dkk. Dengan menggunakan ¹⁸F-DPA-714 membuktikan bahwa TSPO positif di kedua sel-sel kanker payudara dan TAMs. Hasil ini mendukung bahwa ekspresi TSPO dalam tumor berasal dari populasi campuran sel, membuka jalan untuk pengembangan pencitraan dan terapi dengan target ligan TSPO pada makrofag dimasa datang.

Karena FDG juga bisa terakumulasi dalam sel non-neoplastik yang menginfiltrasi neoplasma, diperlukan kehati-hatian terutama ketika pengobatan yang efektif dapat menyebabkan peradangan yang luas. Akibatnya, banyak studi berfokus pada pengembangan perunut PET tertentu untuk sel tumor diluar FDG. Beberapa petanda proliferasi tumor seperti prekursor lipid, asam amino, nukleosida dan ligan reseptor telah diuji untuk tujuan ini.

Lee dkk. melakukan pemeriksaan ¹⁸F-FET dan ¹⁸F-FLT bersama dengan ¹⁸F-FDG untuk membedakan tumor dari peradangan. Mereka menemukan ¹⁸F-FET dan ¹⁸F-FLT selektif dilokalisasi pada jaringan tumor tetapi tidak pada peradangan. Studi klinis juga menunjukkan bahwa ¹⁸F-FLT secara signifikan lebih baik daripada ¹⁸F-FDG dalam mengukur proliferasi sel tumor dan lebih spesifik dibandingkan dengan ¹⁸F-FDG PET untuk steijing kanker.

SIMPULAN

Proses peradangan terlibat baik secara langsung maupun tidak langsung dalam berbagai penyakit, termasuk stroke, alzheimer, aterosklerosis, penyakit autoimun dan keganasan. Oleh karena itu, informasi yang diambil dari pencitraan molekuler untuk peradangan pada berbagai penyakit akan sangat membantu dalam diagnosis, prognosis, pemantauan respon terapi dan sifat proses penyakit.

Sejauh ini, banyak biomarker terkait peradangan telah diidentifikasi dan diteliti sebagai target pencitraan atau terapi. Dengan pemahaman yang lebih baik dari setiap reaksi peradangan pada berbagai jenis penyakit, diharapkan biomarker yang diidentifikasi akan lebih sensitif, spesifik dan potensi perunut baru dapat dikembangkan.

Daftar Pustaka

1.      Chen CJ, Kono H, Golenbock D, et al. Identification of A Key Pathway Required for The Sterile Inflammatory Response Triggered by Dying Cells. Nat Med. 2007; 13: 851-6.

2.       Saraste A, Nekolla SG, Schwaiger M. Cardiovascular Molecular Imaging: An Overview. Cardiovasc Res. 2009; 83: 643-52.

3.      Rock KL, Latz E, Ontiveros F, Kono H. The Sterile Inflammatory Response. Annu Rev Immunol. 2010; 28: 321-42.

4.      Buscombe J, Signore A. FDG-PET in Infectious and Inflammatory Disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: 1571-3.

5.      Mertens K, Slaets D, Lambert B, et al. PET with ¹⁸F-Labelled Choline-Based Tracers for Tumour Imaging: A Review of the Literature. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2188-93.

6.       Matter CM, Wyss MT, Meier P, et al. ¹⁸F-Choline Images Murine Atherosclerotic Plaques ex Vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 584-9.

7.      Oh U, Fujita M, Ikonomidou VN, et al. Translocator Protein PET Imaging for Glial Activation in Multiple Sclerosis. J Neuroimmune Pharmacol. 2011; 6: 354-61.

8.       Yui J, Hatori A, Yamasaki T, et al. PET Imaging of Lung Inflammation with [¹⁸F] FEDAC, A Radioligand for Translocator Protein (18 kDa). PloS One. 2012; 7.

9.       Maeda J, Zhang MR, Okauchi T, et al. In Vivo Positron Emission Tomographic Imaging of Glial Responses to Amyloid-Beta and Tau Pathologies in Mouse Models of Alzheimer's Disease and Related Disorders. J Neurosci. 2011; 31: 4720-30.

10.  Gaemperl O, Shalhoub J, Owen DR, et al. Imaging Intraplaque Inflammation in Carotid Atherosclerosis with ¹¹C-PK11195 Positron Emission Tomography/Computed Tomography. Eur Heart J. 2012; 33: 1902-10.

11.  Maeda J, Zhang MR, Okauchi T, et al. In Vivo Positron Emission Tomographic Imaging of Glial Responses to Amyloid-Beta and Tau Pathologies in Mouse Models of Alzheimer's Disease and Related Disorders. J Neurosci. 2011; 31: 4720-30.

12.  Pettinato C, Sarnelli A, Di Donna M, et al. ⁶⁸Ga-DOTANOC: Biodistribution and Dosimetry in Patients Affected by Neuroendocrine Tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 72-9.

13.  Evens N, Bormans GM. Non-Invasive Imaging of the Type 2 Cannabinoid
Receptor, Focus on Positron Emission Tomography. Curr Top Med Chem.
2010; 10: 1527-43.

14.    Horti AG, Gao Y, Ravert HT, et al. Synthesis and Biodistribution of [¹¹C] A836339, a New Potential Radioligand for PET Imaging of Cannabinoid Type 2 Receptors (CB2). Bioorg Med Chem. 2010; 18: 5202-7.

15.    Tran L, Huitema AD, van Rijswijk MH, et al. CD20 Antigen Imaging with ¹²⁴I-Rituximab PET/CT in Patients with Rheumatoid Arthritis. Hum Antibodies. 2011; 20: 29-35.

16.  Katori M, Majima M. Cyclooxygenase-2: Its Rich Diversity of Roles and Possible Application of Its Selective Inhibitors. Inflamm Res. 2000; 49: 367-92.

17.  McCarthy TJ, Sheriff AU, Graneto MJ, et al. Radiosynthesis, In Vitro Validation, and In Vivo Evaluation of ¹⁸F-Labeled COX-1 and COX-2 inhibitors. J Nucl Med. 2002; 43: 117-24.

18.    Uddin MJ, Crews BC, Ghebreselasie K, et al. Fluorinated COX-2 Inhibitors as Agents in PET Imaging of Inflammation and Cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2011; 4: 1536-45.

19.    Egeblad M, Werb Z. New Functions for The Matrix Metalloproteinases in Cancer Progression. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 161-74.

20.  Schafers M, Riemann B, Kopka K, et al. Scintigraphic Imaging of Matrix Metalloproteinase Activity in The Arterial Wall in Vivo. Circulation. 2004; 109: 2554-9.

21.    Hartung D, Schafers M, Fujimoto S, et al. Targeting of Matrix Metalloproteinase Activation for Noninvasive Detection of Vulnerable Atherosclerotic Lesions. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2007; 34 Suppl 1: S1-8.

22.    Kintscher U, Hartge M, Hess K, et al. T-Lymphocyte Infiltration in Visceral Adipose Tissue: a Primary Event in Adipose Tissue Inflammation and The Development of Obesity-Mediated Insulin Resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1304-10.

23.    Gialleonardo V, Signore A, Glaudemans AW, et al. N-(4-¹⁸F Fluorobenzoyl) Interleukin-2 for PET of Human-Activated T Lymphocytes. J Nucl Med. 2012; 53: 679-86.

24.    Di Gialleonardo V, Signore A, Willemsen AT, et al. Pharmacokinetic Modelling of N-(4-[¹⁸F] Fluorobenzoyl) Interleukin-2 Binding to Activated Lymphocytes in An Xenograft Model of Inflammation. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39: 1551-60.

25.    Cairns CB, Panacek EA, Harken AH, Banerjee A. Bench to Bedside: Tumor Necrosis Factor-Alpha: From Inflammation to Resuscitation. Acad Emerg Med. 2000; 7: 930-41.

26.  Cao Q, Cai W, Li ZB, et al. PET Imaging of Acute and Chronic Inflammation in Living Mice. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 1832-42.

27.    Desgrosellier JS, Cheresh DA. Integrins in Cancer: Biological Implications and Therapeutic Opportunities. Nat Rev Cancer. 2010; 10: 9-22.

28.  Pichler BJ, Kneilling M, Haubner R, et al. Imaging of Delayed-Type Hypersensitivity Reaction by PET and ¹⁸F-Galacto-RGD. J Nucl Med. 2005; 46: 184-9.

29.  Laitinen I, Saraste A, Weidl E, Poethko T, et al. Evaluation of Alphavbeta3 Integrin-Targeted Positron Emission Tomography Tracer ¹⁸F-Galacto-RGD for Imaging of Vascular Inflammation in Atherosclerotic Mice. Circ Cardiovas Imaging. 2009; 2: 331-8.

30.    Saraste A, Laitinen I, Weidl E, et al. Diet Intervention Reduces Uptake of Alphavbeta3 Integrin-Targeted PET Tracer ¹⁸F-Galacto-RGD in Mouse Atherosclerotic Plaques. J Nucl Cardiol. 2012; 19: 775-84.

31.  Salmi M, Jalkanen S. VAP-1: An Adhesin and an Enzyme. Trends Immunol. 2001; 22: 211-6.

32.  Autio A, Henttinen T, Sipila HJ, et al. Mini-PEG Spacering of VAP-1-Targeting ⁶⁸Ga-DOTAVAP-P1 Peptide Improves PET Imaging of Inflammation. EJNMMI Res. 2011; 1: 10.

33.  Lankinen P, Makinen TJ, Poyhonen TA, et al. ⁶⁸Ga-DOTAVAP-P1 PET Imaging Capable of Demonstrating the Phase of Inflammation in Healing Bones and The Progress of Infection in Osteomyelitic Bones. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 352-64.

34.    Fotis L, Agrogiannis G, Vlachos IS, et al. Intercellular Adhesion Molecule (ICAM)-1 and Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM)-1 at The Early Stages of Atherosclerosis in A Rat Model. In Vivo. 2012; 26: 243-50.

35.  Nahrendorf M, Keliher E, Panizzi P, et al. ¹⁸F-4V for PET-CT Imaging of VCAM-1 Expression in Atherosclerosis. JACC Cardiovas Imaging. 2009; 2: 1213-22.

36.  Tsan MF. Mechanism of Gallium-67 Accumulation in Inflammatory Lesions. J Nucl Med. 1985; 26: 88-92.

37.  Nanni C, Errani C, Boriani L, et al. ⁶⁸Ga-Citrate PET/CT for Evaluating Patients with Infections of The Bone: Preliminary Results. J Nucl Med. 2010; 51: 1932-6.

38.    Makinen TJ, Lankinen P, Poyhonen T, et al. Comparison of ¹⁸F-FDG and ⁶⁸Ga PET Imaging in The Assessment of Experimental Osteomyelitis Due to Staphylococcus Aureus. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005; 32: 1259-68.

39.  Antonov AS, Kolodgie FD, Munn DH, et al. Regulation of Macrophage Foam Cell Formation by AlphaVbeta3 Integrin: Potential Role in Human Atherosclerosis. Am J Pathol. 2004; 165: 247-58.

40.    Rosenbaum D, Millon A, Fayad ZA. Molecular Imaging in Atherosclerosis: FDG PET. Curr Atheroscler Rep. 2012; 14: 429-37.

41.  Jacobs AH, Tavitian B. Noninvasive Molecular Imaging of Neuroinflammation. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32: 1393-415.

42.  Ramlackhansingh AF, Brooks DJ, Greenwood RJ, et al. Inflammation After Trauma: Microglial Activation and Traumatic Brain Injury. Ann Neurol. 2011; 70: 374-83.

43.    Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-Related Inflammation. Nature. 2008; 454: 436-44.

44.    Daldrup-Link H, Coussens LM. MR Imaging of Tumor-Associated Macrophages. Oncoimmunology. 2012; 1: 507-9.

45.    Zheng J, Boisgard R, Siquier-Pernet K, et al. Differential Expression of The 18kDa Translocator Protein (TSPO) by Neoplastic and Inflammatory Cells in Mouse Tumors of Breast Cancer. Mol Pharm. 2011; 8: 823-32.

46.    Van Waarde A, Elsinga PH. Proliferation Markers for The Differential Diagnosis of Tumor and Inflammation. Curr Pharm Des. 2008; 14: 3326-339.

47.    Lee TS, Ahn SH, Moon BS, et al. Comparison of ¹⁸F-FDG, ¹⁸F-FET and ¹⁸F -FLT for Differentiation Between Tumor and Inflammation in Rats. Nucl Med Biol. 2009; 36: 681-6.