Karsinoma Tiroid dengan Kecurigaan “Second Primary Tumor”

Case report

PENDAHULUAN

Kanker tiroid jarang terjadi dan dilaporkan hanya 1% dari seluruh kanker manusia. Kanker tiroid biasanya menunjukkan keganasan pada sistem endokrin. Kanker tiroid dijumpai secara primer pada usia dewasa muda dan pertengahan, dengan sekitar 122.000 kasus baru per tahun di seluruh dunia.

Insidensi di Amerika Serikat sekitar 25-30 kasus per juta penduduk. Karsinoma tiroid menyebabkan sekitar 7000 kematian per tahun di Amerika Serikat. Wanita tiga kali lebih sering terkena daripada pria, mungkin berkaitan dengan ekspresi reseptor estrogen di epitel tiroid neoplastik.

Kanker tiroid dapat juga bermetastasis ke tulang, hal ini dapat terjadi pada 10%-30% semua pasien kanker. Kanker tiroid merupakan 5 kanker terbesar yang dapat bermetastasis ke tulang. Papillary dan follicular ca thyroid disebut dengan ‘differentiated’, karena dapat menangkap iodium, respon terhadap terapi iodium radioaktif, dan sintesis dan mensekresi kan tiroglobulin. Tetapi, beberapa tumor bisa menjadi poorly differentiated dan akan kehilangan respon terhadap terapi iodium radioaktif . Poorly differentiated, undifferentiated, dan kanker tiroid medulare mempunyai sifat yang agresif dan sering menyebabkan metastasis jauh.

Meskipun perilaku agresif ini pada poorly dan undifferentiated thyroid cancer relative jarang menjadikan metastasis pada tulang juga jarang terjadi.

Kanker tiroid papiler paling sering terjadi pada kanker tiroid yaitu sebesar 80%. Metastasis ke tulang pada kanker tiroid papiler jarang terjadi, dengan estimasi insidennya 2%. Kanker tiroid folikuler lebih jarang lagi, sekitar 15% dari semua kanker tiroid.

Metastasis tulang lebih tinggi pada kanker tiroid folikuler  7%-20% daripada kanker tiroid papiler.

Selain metastasis ke tulang, kanker tiroid juga dapat bermetastasis ke otak. Pada penelitian  Alice Chiu dkk, dari 32 kasus kanker tiroid “differentiated” terdapat 43% terdapat metastasis ke otak. Ratio antara  perempuan dan laki-laki 1.2:1. Sebanyak 36 pasien yang mengalami metastasis ke otak mengalami gejala sakit kepala, mual, motorik lemah, diplopia, penglihatan kabur, poliuria, dan ataxia. Metastasis kanker tiroid ke otak mempunyai prognostic yang sangat buruk.

Kanker tiroid bermetastasis melalui sistem limfatik dengan insiden 64%, dan dapat melalui sistem hematogen, terutama ke tulang dan paru-paru. Beberapa penelitian juga menunjukkkan pasien dengan kanker tiroid memiliki resiko 11-30% untuk mendapatkan keganasan lain. Keganasan lain tersebut seperti kanker payudara, kanker prostat, kanker pada ginjal, saliva, scrotal, neural dan leukemia.¹¹

Pada kasus ini akan dibahaspasien dengan kanker tiroid papiler varian folikuler yang disertai dengan keganasan lain.

PRESENTASI KASUS

a)      Data pasien :

Nama : Tn. K

Usia : 55 tahun

Pekerjaan : Karyawan swasta

Alamat : Ambarawa Jawa Tengah

b)      Keluhan utama :

Pasien datang dengan keluhan tidak mau makan, mual tetapi tidak sampai muntah,  lemas, pusing, badan terasa tidak dapat digerakkan sebelah.

c)      Anamnesa :

Pada tanggal 4 November 2015 pasien tidak mau makan, terasa lemas, sehingga pada tanggal 11 November 2015 dibawa ke rumah sakit di RS. Ambarawa. Saat dirawat di rumah sakit pasien mengeluh lumpuh sebelah. Hasil pemeriksaan MRI ditemukan benjolan di kepala, kemudian di operasi pada tanggal 25 November 2015, dilanjut radioterapi sebanyak 10 kali, terakhir pada tanggal 25 Desember 2015. Pada tanggal 2 Desember 2015, dilakukan MDCT kepala dan thoraks, hasil sudah tidak tampak massa pada region post operasi, tampak nodul multipel di lobus frontalis dan parietalis kanan kiri, sedangkan dari hasil MDCT thoraks kesan massa solid bentuk lobulated, tepi speculated, batas sebagian tak tegas yang menempel pada fissure interlobaris paru kiri (ukuran 2.59x3.2x3.07), multipel nodul  pada hampir seluruh segmen paru kanan kiri (1.58x1.36 cm pada segmen 10 paru kiri), multipel nodu pada caum pleura kanan kiri dan pada mediastinum paratardial kiri, multipel lifadenopati pada parahiler kanan kiri dan subcarina (ukuran terbesar 2.09x1.37), efusi pleura kiri. Pada tanggal 4 Desember 2015, pasien periksa USG tiroid dengan kesan lesi multipel kistik tiroid kanan, kemudian pada tanggal 23 Januari 2016 pasien menjalani pemeriksaa ¹⁸F-FDG PET/CT di RS. Gading Pluit dengan hasil post craniotomy dan radiasi di daerah cortical dan sub cortical parietal kanan, primary tumor mencurigakan berasal dari massa solid speculated mild metabolic di daerah paru kiri lobus atas. Lalu pada tanggal 9 Februaru 2016 dilakukan sidik kelenjar tiroid dengan hasil (struma nodosa) nodul dingin tiroid kiri. Kemudian pasien diakukan total tiroidektomi pada tanggal 17 Februari 2016, dengan hasil operasi struma adenimatosa dengan focus papillary thyroid carcinoma varian follicular. Pada tanggal 17 Maret 2016, dilakukan sidik kelenjar tiroid kembali dengan masih tampak samar-samar sisa jaringan tiroid fungsional pada tengah lapang tiroid, pada tanggal 22 Maret 2016 dilakukan sidik seluruh tubuh dengan menggunakan iodium radioaktif dengan aktivitas 10 mCi dan masih tampak sisa jaringan tiroid pada lapang tiroid. Karena keluarga pasien kurang yakin dengan hasil pemeriksaan yang telah dilakukan, maka pada tanggal 21 Juni 2016, pasien dilakukan pemeriksaan ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT di RSUP. Hasan Sadikin Bandung, dengan hasil pada lapang tiroid menunjukkan tidak adanya perubahan derajat differensiasi pada lapang tiroid. Saat ini pasien masih minum euthyrax 1x1 dan iresa 1x1. Euthyrax diminum sejak 7 Juni 2016.

d)    Pemeriksaan fisik (21 Juni 2016) :

Pasien compos mentis, sakit sedang. Pemeriksaan fisik: tinggi badan 73 cm, berat badan 170 cm, tekanan darah 120/70 mmHg, nadi 79 kali per menit, kepala tidak terdapat benjolan.

e)      Pemeriksaan penunjang :

ü  2 Desember 2015: MDCT : Massa solid bentuk lobulated, tepi speculated, batas sebagian tak tegas yang menempel pada fissure interlobaris paru kiri. Multipel nodul pada hampir seluruh segmen paru kanan kiri.

ü  4 Desember 2015 : USG tiroid : Multiple lesi kistik pada glandula tiroid kanan (ukuran terbesar ± 0,57 x 0,47 x 0,58 cm) dan kiri (ukuran terbesar ± 0,21 x 0,19 cm) → masih mungkin colloid cyst.

Nodul kistik bentuk oval batas relatif tegas, tepi reguler dengan bagian padat di dalamnya (ukuran ± 0,57 x 0,47 x 0,58 cm) pada glandula tiroid kanan.

Limfonodi pada level 2 (ukuran ± 0,94 cm) dan level 3 (ukuran ± 0,96 cm) regio colli kanan.

ü  23 Januari 2016 : ¹⁸F-FDG PET/CT :

·      Post-craniotomi dan radiasi di daerah cortical dan subcotical parietal kanan, tak dijumpai relapse mass di daerah tersebut.

·      Primary tumor mencurigakan berasal dari massa solid spiculated mild metabolik di daerah paru kiri lobus atas dengan ukuran ± 14,8 x 32,7 x 19,7 mm yang menempel pada fissura interlobaris kiri disertai pneumonitis obstruksi ringan sekitarnya.

·      Tampak pula lymphangitic carcinomatosa di daerah fissura interlobaris paru kiri.

·      Multiple pembesaran kelenjar yang non sampai dengan low metabolic di daerah subaortic dapat berupa reactive lymph node atau proses metastasis. Penebalan low metabolic pleura paru kiri disertai pleura effusi dapat dijumpai pada pleural metastasis.

·      Fokal skerotik non metabolik di daerah manubrium sterni, os iliaca bilateral, tuber ischiadica kiri, caput femoris kiri, corpus VC6, VTh5, VTh10, VL5, os sacrum kanan dapat dijumpai pada metastasis osteoblastik.

·      Lesi hipodens non-metabolik intra-hepatik lobus kanan segmen 8 lebih sebagai lesi aspek benign.

·      Nephrocalcinosis di daerah renal kanan pole atas disertai calcifield renal cyst ginjal kanan pole bawah.

ü  9 Februari 2016 : SKG di RSUP. Kariadi Semarang : struma nodosa (cold nodul) pada lobus kiri atas.

ü  17 Maret 2016 : SKG pasca-total tiroidektomi: masih tampak samar sisa jaringan tiroid di tengah lapang tiroid.   

ü  22 Maret 2016 : SST diagnostik 10 mCi  : masih tampak sisa jaringan tiroid pada lapang tiroid.

ü  21 Juni 2016 : PET/CT ⁶⁸Gallium Dotatate : Tidak adanya penangkapan Ga-68 DOTATATE pada lapang tiroid menunjukkan tidak adanya perubahan derajat diferensiasi pada lapang tiroid.

   Catatan : pasien dilakukan Ga-68 DOTATATE PET/CT untuk memastikan memastikan adanya neuroendokrin tumor pada pasien.

ü 26 September 2016 : Laboratorium :

TSH sensitif : 23.62 uIU/ml

Tiroglobulin : 0.32 ng/ml

Anti tiroglobulin : <10 IU/ml

ü 3 Oktober 2016 : Radiotiroablasi NaI-131 150 mCi : Masih tampak sisa jaringan tiroid fungsional pada lapang tiroid.

PEMBAHASAN

3.1 Well differentiated thyroid carcinoma

Sekitar 90% kanker tiroid merupan well differentiated thyroid carcinoma. Tumor ini dapat muncul pada usia berapa saja, rata-rata berusia 40 tahun. Karsinoma tiroid papiler dilaporkan lebih dari 90% merupakan keganasan tiroid yang menyerang anak-anak. Pada 5-10% kasus, dijumpai riwayat terpapar radiasi pengion pada leher.

Karsinoma tiroid digolongkan menjadi empat jenis berdasarkan gambaran mikroskopik, yakni papilari, folikular, medulari dan anaplastik. Tipe papilari, folikular dan anaplastik berasal dari epitel folikel tiroid, sedangkan tipe medulari berasal dari sel-sel pensekresi yaitu kalsitonin dan parafolikuler (sel C antara kar). Campuran karsinoma papilari dan folikular dapat juga terjadi, tetapi bersifat persis menyerupai karsinoma papilari murni.

Pada karsinoma papiler varian folikuler terdapat 70% gambaran histopatologis terdiri komponen folikel neoplastik. Seperti neoplasma yang sering kecil dan biasanya lebih sedikit fibrotic atau kistik daripada karsinoma papiler, tetapi lebih banyak koloid dan ukuran folikel bervariasi. Jika sebagian folikel yang berukuran sedang hingga besar maka koloid akan banyak.

Varian folikuler ditandai dengan adanya encapsulation pada tumor, dengan tingkat yang relatif rendah dengan metastasis kelenjar getah bening dibandingkan dengan kanker tiroid papiler.

3.2 Tatalaksana terapi radiotiroablasi pada pasien kanker tiroid

Terapi radiotiroablasi dengan menggunakan ¹³¹NaI digunakan untuk pasien dengan well-differentiated thyroid cancer seperti papiler dan folikuler untuk mengablasi jaringan tiroid atau untuk menghancurkan lesi metastatik. Diagnostic whole body scan dengan menggunakan ¹²³I atau ¹³¹I (DxWBS) dapat digunakan untuk mendeteksi penyakit yang persisten sebelum terapi radiotiroablasi dengan menggunakan ¹³¹I. DxWBS biasanya dilakukan 4 sampai 6 minggu pasca-tiroidektomi untuk mendeteksi adanya sisa jaringan tiroid dan kemungkinan adanya  metastasis jauh. DxWBS ini digunakan untuk menetukan dosis yang diperlukan untuk mengablasi, tergantung dari jumlah sisa jaringan tiroid dan adanya kecurigaan adanya fokus-fokus metastasis. Pasca-terapi ¹³¹I whole body scan (RxWBS) dapat dilakukan setelah terapi iodium radioaktif menggunakan ¹³¹I.

Pasca-terapi I-131whole body scan (RxWBS) biasanya digunakan untuk mendeteksi dan menentukan lokasi, atau untuk menghabiskan sisa jaringan tiroid, persisten atau kekambuhan lokal atau metastasis jauh pada pasien yang telah mendapatkan terapi ¹³¹I. Beberapa studi menunjukkan bahwa kemampuan deteksi lebih baik pada RxWBS daripada DxWBS. Sehingga, stadium dapat berubah setelah dilakukan RxWBS. Fatourechi dkk melaporkan, 13% dari 117 pasien kanker tiroid papiler menunjukkan fokus abnormal pada RxWBS, hal tersebut tidak terlihat pada saat DxWBS (3 mCi). RxWBS dapat merubah strategi menejemen pada 9% dari 81 pasien. Souza Rosario dkk melaporkan, bahwa ablasi pertama merubah stadium pada 8.3% pasien dan terapi lain sebanyak 15% dari 106 pasien. Mereka juga melaporkan, bahwa RxWBS dapat menunjukkan informasi klinis secara relevan pada 26% pasien yang sebelumnya telah dilakukan ablasi satu kali.

Donahue dkk melaporkan, bahwa RxWBS dapat menemukan lebih banyak lesi pada 18% dari 108 pasien dan secara klinis stadium menjadi meningkat pada 10% pasien dibandingkan DxWBS.

Beberapa indikasi dilakukan RxWBS :

1.           Adanya metastasis lokoregional.

2.           Adanya metastasis jauh dapat merubah strategi pengobatan.

3.          RxWBS lebih baik dalam mendeteksi adanya sisa atau lesi metastasis daripada DxWBS

Menurut American Thyroid Association tahun 2015, terdapat 4 kategori respon terapi:

a)      Excellent response : secara klinis, biokimia atau pencitraan normal

b)      Biochemical incomplete response : tiroglobulin abnormal atau peningkatan respon antibodi anti-tiroglobulin, tetapi tidak ditemukan lesi pada pencitraannya.

c)      Structural incomplete response : persisten atau teridentifikasi adanya metastasis lokoregional atau metastasis jauh

d)     Indeterminate response : tidak spesifik secara biokimia atau secara pencitraan tidak dapat diklasifikasikan sebagai keganasan atau bukan.

Kejadian dan prevalensi secara umum, sebanyak 1/3 nya telah diamati dan ditemukan sekitar 33% pasien dengan keganasan akan berkembang menjadi second primery tumor. Pada sistem organ yang terpapar zat karsinogenik yang sama memiliki kesempatan yang lebih besar untuk berubah menjadi suatu keganasan. Salah satu contoh hal yang paling jelas dari konsep ini adalah kanker kepala dan leher dengan keganasan di paru. Penjelasan lain untuk second primary tumor adalah adanya faktor genetik untuk kanker multiorgan.

Robbert B dkk, mempelajari  gen kepekaan kanker multiorgan, protein CHEK2 pada 4008 kasus kanker dan 4000 kontrol. Protein CHEK2 ini berpartisipasi dalam respon kerusakan DNA pada banyak tipe sel. Varian I157T dikaitkan dengan risiko terkena kanker payudara, kanker colon, kanker ginjal, kanker prostat dan kanker tiroid. Oleh karena itu, Robbert B dkk,  menyimpulkan bahwa kanker yang terkait dengan mutasi gen CHEK2 mungkin jauh lebih besar daripada yang diperkirakan sebelumnya. Insiden kanker payudara meningkat pada wanita yang memiliki kanker tiroid.

Secara keseluruhan, peningkatan penggunaan obat sitostatik dapat meningkatkan resiko keganasan primer baru.

Christianne dkk, menyebutkan bahwa pada pasien dengan second primery tumor yang berada di paru memiliki low –stage lung carcinoma (stage 1 dan 2) sebanyak 42%.

3.3 ⁶⁸Ga DOTA PET/CT

Pazaitou-Panayiotou dkk dalam studinya, bahwa ekspresi somatostatin subtipe reseptor terjadi  pada 47 kasus tioid non-meduler karsinoma, sehingga memberikan dasar untuk pengembangan dalam pencitraan dan terapi dengan menggunakan analog somatostatin untuk pasien kanker tiroid yang tidak berhasil dalam terapi dengan menggunakan terapi konvensional. Ekspresi somatostatin reseptor terdapat 5 subtipe, tetapi subtipe 2 dan 3 paling banyak ditemukan pada karsinoma tiroid non-medulare. Somatostatis reseptor diekspresikan oleh tumor berdasarkan affinitasnya yang tinggi merupakan komponen yang penting. Somatostatin reseptor adalah neuropeptide yang di presentasikan di dalam neurons dan sel endokrin, mempunyai densitas yang tinggi di dalam otak, peripheral neurons, endocrine pancreas dan traktus gastrointestinal.

 Neuroendocrine tumor (NET) adalah neoplasma yang tumbuh dari sel endokrin yang berasa di dalam glandula (medulla adrenal, pituitary, paratiroid) atau dari endocrine islets di dalam tiroid, pankreas, sistem pernafasan, dan traktus gastrointestinal. Mayoritas NET mengekspresikan somatostatin reseptor, sehingga efektif digunakan dalam pencitraan dengan menggunakan raiolabelled somatostatin reseptor^.

Skintigrafi dengan menggunakan radiolabelled analog somatostatin reseptor, pertama menggunakan ¹²³I dan diikuti ¹¹¹I dan ^99mTc. Rata-rata dapat mendeteksi 50% dan 100% kelainan NET. Metode ini juga memberi informasi tentang somatostatin reseptor, dan berpotensi dalam terapi dengan octreotida atau analog somatostatin reseptor lainnya.

Walaupun skintigrafi somatostatin reseptor menunjukkan keberhasilan terapi yang tinggi untuk whole body imaging, tetapi mempunyai keterbatasan pada organ-organ dengan uptake fisiologis yang tinggi seperti : liver dan deteksi lesi yang lebih kecil dikarenakan resolusi kamera SPECT. PET dengan ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides (⁶⁸Ga-DOTA-TOC, ⁶⁸Ga-DOTA-NOC, ⁶⁸Ga-DOTA-TATE). Walaupun semua ⁶⁸Ga-DOTA dapat berikatan dengan somatostatin reseptor 2, tetapi mempunyai afinitas yang berbeda-beda. ⁶⁸Ga-DOTA-NOC mempunyai afinitas yang baik untuk somatostatin reseptor 3 dan 5, ⁶⁸Ga-DOTA-TOC untuk somatostatin reseptor 5, ⁶⁸Ga-DOTA-TATE dominant untuk somatostatin reseptor 2.

Beberapa tumor dengan ekspresi somatostatin reseptor tinggi:

a.       Gastroenteropancreatic tumor

b.      Sympathoadrenal system tumor

c.       Medullary thyroid carcinoma

d.      Pituitary adenoma

e.       Medulloblastoma

f.       Merkel cell carcinoma

g.      Small-cell lung cancer

h.      Meningioma

Beberapa tumor dengan ekspresi somatostatin reseptor rendah :

a.       Breast carcinoma

b.      Melanoma

c.       Lymphoma

d.      Prostate carcinoma

e.       Non small cell lung cancer

f.       Sarcoma

g.      Renal cell carcinoma

h.      Differentiated thyroid carcinoma

i.        Astrocytoma

j.        Ependymoma

⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptide PET/CT dapat digunakan untuk:

a.       Lokalisasi tumor primer dan mendeteksi metastasis

b.      Follow-up patients untuk mengetahui residual, recurrent atau progresifitas penyakit

c.       Menentukan somatostatin reseptor secara visual

d.      Untuk persiapan terapi radionuklida (dengan ¹⁷⁷Lu atau ⁹⁰Y-DOTA-peptide)

3.4 Nodul solid paru

      Nodul solid paru merupakan nodul berbentuk bulat atau oval dengan ukuran diameter kurang dari  3 cm yang dikelilingi oleh parenkim paru dan tidak ada hubungannya dengan limfadenopati, atelektasis atau pneumonia. Lesi lebih dari 3 cm tidak termasuk dalam nodul solid paru, karena lesi ini biasanya malignant. Kejadian nodul solid paru terjadi sekitar 0.2% dari chest x-ray.

Beberapa studi telah dilakukan untuk mengetahui nodul solid paru yang “indeterminate”. Keadaan klinis seperti umur pasien, riwayat keganasan, symptom, riwayat merokok perlu dipertimbangkan. Evaluasi solid nodul pada paru dengan menggunakan teknik pencitraan konvensional dapat membantu membedakan lesi jinak dengan lesi ganas.

Berdasarkan material kontras- enhanced CT, nodul dengan HU dengan lebih dari/sama dengan 15 prediktif lesi benign, sedangkan peningkatan HU sebesar 20 sugestif lesi malignant. Jika tidak ada temuan morfologi jinak yang pasti, nodul paru soliter diklasifikasikan sebagai lesi “indeterminate”, dapat dimungkinkan sebagai malignant. Pada ¹⁸F-FDG PET/CT dengan penangkapan ¹⁸F-FDG rendah cenderung lesi benign, sedangkan penangkapan ¹⁸F-FDG tinggi cenderung suatu malignant

KESIMPULAN

1.      Banyak pencitraan yang dapat dilakukan dalam tatalaksana pasien kanker tiroid, seperti sidik kelenjar tiroid, whole body scan dengan menggunakan ¹³¹NaI, ⁶⁸Galium-dota, ¹⁸F-FDG PET/CT.

2.      Sidik kelenjar tiroid dapat dilakukan pada pasien kanker tiroid pada pasca-total tiroidektomi untuk melihat sisa jaringan tiroid fungsional. Bila sidik kelenjar tiroid tampak samar-samar, dapat dilakukan whole body scan dengan menggunakan ¹³¹NaI.

3.      Selain itu, spesifisitas tiroglobulin sebagai tumor marker meningkat dan sensitifitas whole body scan juga meningkat dengan adanya sisa jaringan tiroid yang dapat menunjukkan adanya lesi keganasan atau adanya metastasis.

4.      Pada nodul paru yang “indeterminate”, pemeriksaan yang diperlukan untuk memastikan adalah needle aspiration biopsy bila memungkinkan.

5.      Pada ¹⁸F-FDG PET/CT dengan penangkapan ¹⁸F-FDG rendah cenderung lesi benign, sedangkan penangkapan ¹⁸F-FDG tinggi cenderung suatu malignant.

DAFTAR PUSTAKA

1.      DeLellis A. Ronald, Llyod V. Ricardo, Heitz U. Philipp, Eng Charis. Pathology ang Genetics. Tumours of Endocrine Organs. Worls Health Organization Classification of Tumours. IARC Press. Lyon. 2004. P. 57-66.

2.                  Chandrasoma et al, ,  Concise Pathology. 3^rd edition. Prentice-Hall International, Inc.  1998. P. 850-52

3.                  Kumar Vinay, Cotran S. Ramzi, Robbins L. Stanley. Robbins Basic Pathology. 8^th Edition. W.B Saunders Company. Philadelphia. Pennsylvania. 2007. P.767-68.

4.                  Rosai Juan. Ackerman Surgical Pathology. 8^th Edition. Mosby. New York. 1996. P. 514-25

5.                  Leonard Wartofsky, Douglas Van Nostrand. Thyroid cancer. Second Adition. New Jersey. 2006. 85-87

6.                  Ho-Chun Song, Ari Chong. Post-therapeutic I-131 whole body scan in patients with differentiated thyidro cancer. 2005. Nuclear medicine. p: 231-250

7.                  Giorgio T. Expression of somatostatin receptors may guide the use of somatostatin receptor imaging and therapy in differentiated thyroid cancer. 2012. Hormones. p: 230-232

8.                  Fred J Guiberteau, Milton A Mettler. Essentials of Nuclear Medicine Imaging 6^th Edition. Elsevier Saunders. 2012. p: 99-130

9.                  Alice C Chiu, Ebrahim. Prognosis and treatment of brain metastases in thyroid carcinoma. Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997. p: 3637-3642

10.              Irene Virgolini, Valentina Ambrosini. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with Ga-68 DOTA-conjugated peptides: Ga-68-DOTA-TOC,Ga-68-DOTA-NOC, Ga-68-DOTA-TATE. Eur J nucl Med Mol Imaging. 2010. p: 2004-2010

11.   Deepu Daniel, Lea Delumpa. Papillary Thyroid Cancer and Lung Adenocarcinoma Presenting as Two Primary Malignancies in a Patient with Symptomatic Goiter. 2015. p: 1-5

12.  Helen, Winer Muram. The solitary pulmonary nodule. Radiology. 2006. p: 34-49

13.  Jeremy J, Page McAdam. Solitary pulmonary nodules part II. Evaluation of the indeterminate nodule. Scientific exhibit. 2000. p: 59-66

14.  Jeremy J, John E Connoly. Solitary pulmonary nodule: part I. Morphologic evaluation for differentiated of benign and malignant lesion. Scientific exhibit. 2000. p: 43-58

15.  Robbert B, Jan Smit. The incidence of second primary tumors in thyroid cancer patients is increased, but not related to treatment of thyroid cancer. European journal of endocrinology. 2006. p: 801-806

16.  Christianner, Marcel. Second primary tumors involving non-small cell lung cancer, prevalence and its influence on survival. 2004. p: 1152-1158