THERANOSTICS KEDOKTERAN NUKLIR PADA KANKER PROSTAT

Referat ke-4 (dr. Joko Wiyanto)

 Prostat

Prostat adalah organ genital yang hanya di temukan pada pria, merupakan penghasil cairan semen. Prostat berbentuk piramid, tersusun atas jaringan fibromuskular yang mengandung kelenjar, umumnya memiliki ukuran dengan panjang 3 cm, mengelilingi uretra pria.

            Prostat memiliki lapisan pembungkus yang di sebut dengan kapsul. Kapsul ini terdiri dari 2 lapisan yaitu: 

1.      True capsule: lapisan fibrosa tipis pada bagian luar prostat

2.      False capsule: lapisan ekstraperitoneal yang saling bersambung menyelimuti kandung kemih.

Histologi 

Prostat merupakan suatu kumpulan kelenjar yang terdiri dari 30-50 kelenjar tubuloalveolar, dibentuk dari epitel bertingkat silindris atau kuboid yang bercabang. Duktusnya bermuara ke dalam uretra pars prostatika, menembus prostat. Secara histologi, prostat memiliki 3 zona yang berbeda yaitu: ⁷ 

1.      Zona sentral 

2.      Zona perifer

3.      Zona transisional

Kanker Prostat

Kanker prostat adalah keganasan pada prostat yang diderita pria berusia lanjut dengan kejadian puncak pada usia 65-75 tahun. Penyebab kanker prostat tidak diketahui secara tepat, meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan adanya hubungan antara diet tinggi lemak dan peningkatan nilai hormon testosteron. Diketahui 95% kanker prostat bersifat adenokarsinoma dan sebanyak 60-70% kasus kanker prostat terjadi pada zona perifer, sehingga dapat diraba sebagai nodul-nodul keras irregular, 10-20% kanker prostat terjadi pada zona transisional dan 5-10% terjadi pada zona sentral.

Etiologi dan Faktor Risiko

Dari berbagai penelitian disimpulkan bahwa etiologi dan faktor risiko kanker prostat meliputi:

1.      Usia 

2.      Ras dan tempat tinggal 

3.      Riwayat keluarga 

4.      Faktor hormonal

5.      Pola makan

Gejala Klinis

Tahap awal (early stage) yang mengalami kanker prostat umumnya tidak menunjukkan gejala klinis atau asimptomatik. Pada tahap berikutnya (locally advanced) terdapat gejala obstruksi sebagai gejala yang paling sering ditemukan. Biasanya ditemukan juga hematuria yakni urin yang mengandung darah, infeksi saluran kemih, serta rasa nyeri saat berkemih. Pada tahap lanjut (advanced) penderita yang telah mengalami metastasis di tulang sering mengeluh sakit tulang dan terkadang mengalami kelemahan tungkai maupun kelumpuhan tungkai karena kompresi korda spinalis.

Pemeriksaan

            Diagnosa kanker prostat dapat dilakukan dengan beberapa metode pemeriksaan, yaitu:

1.      Digital Rectal Examination (DRE)

2.      Pemeriksaan Nilai Prostat Spesifik Antigen (PSA)

3.      Biopsi prostat

4.      Pencitraan

 Grading dan Staging

Kanker prostat biasanya mengalami metastasis dengan urutan pertama kelenjar limfe pelvis yang kemudian berlanjut ke tulang-tulang pelvis, vertebra lumbalis, femur, vertebra torakal dan tulang kosta. Lesi yang terjadi pada metastasis di tulang dapat berupa lesi osteolitik (destruktif) dan lesi osteoblastik (membentuk tulang). Adanya metastasis osteoblastik merupakan suatu bertanda bahwa kanker prostat berada pada tahap lanjut.

Penentuan grading, yang paling umum digunakan di Amerika adalah sistem Gleason. Skor untuk sistem ini adalah 1-5 berdasarkan pemeriksaan spesimen prostat di laboratorium Patologi Anatomi (tabel 2.2). Ada 2 skor yang harus dilihat dalam sistem Gleason yaitu: 

1.      Skor primer adalah penilaian yang diberikan berdasarkan gambaran mikroskopik yang paling dominan pada spesimen yang diperiksa.

2.      Skor sekunder adalah gambaran mikroskopik berikutnya yang paling dominan setelah yang pertama.

Total skor untuk Gleason adalah jumlah dari skor primer dan skor sekunder dimana masing-masing rentang nilai untuk skor primer dan sekunder adalah 1-5 dan totalnya 2-10. Bila total skor Gleason 2-4, maka spesimen dikelompokkan kedalam kategori well-differentiated, sedangkan bila skor Gleason 5-6 dikategorikan sebagai moderate differentiated dan skor Gleason 8-10 dikelompokkan sebagai poor differentiated.

Tabel 2.1. Skor Grading menurut Gleason.

Skor Gleason	Gambaran mikroskopik
1-2	Kelenjar kecil dan uniform, dekat menyatu dengan sedikit stroma
3	Cribiform pattern
4	Incomplete gland formation
5	Tidak ada kelenjar terbentuk atau penampakan lumen

Sedangkan Staging TNM digunakan untuk melihat hasil dari DRE dan Transrectal Ultrasound Scanning (TRUS).

Tabel 2.2. Luas Tumor Primer (T).

Klasifikasi TNM	Temuan Anatomis
T1	Lesi tidak teraba
T1a	≤ 5% jaringan yang direseksi untuk BPH memiliki kanker dengan DRE normal
T1b	> 5% jaringan yang direseksi untuk BPH memiliki kanker dengan DRE normal
T1c	Kanker ditemukan pada biopsi jarum
T2	Kanker teraba atau terlihat terbatas pada prostat
T2a	Keterlibatan ≤ 50% dari satu lobus
T2b	Keterlibatan > 50% dari satu lobus tapi unilateral
T2c	Keterlibatan kedua lobus
T3	Perluasan ekstraprostat lokal
T3a	Unilateral
T3b	Bilateral
T3c	Invasi ke vesika seminalis
T4	Invasi ke organ dan/atau struktur penunjang di jaringan sekitar
T4a	Invasi ke leher kandung kemih, rektum atau spingter eksternal
T4b	Invasi ke otot levator anus atau dasar panggul

Tabel 2.3. Status kelenjar getah bening regional (N).

Klasifikasi TNM	Temuan anatomis
N0	Tidak ada metastasis ke kelenjar regional
N1	Satu kelenjar regional diameter ≤ 2 cm
N2	Satu kelenjar regional dengan garis tengah 2-5 cm atau banyak kelenjar dengan garis tengah < 5 cm
N3	Kelenjar regional dengan diameter > 5 cm

Tabel 2.4. Metastasis jauh (M).

Klasifikasi TNM	Temuan anatomik
M0	Tidak ada metastasis jauh
M1	Terdapat metastasis jauh
M1a	Metastasis ke kelenjar getah bening jauh
M1b	Metastasis ke tulang
M1c	Metastasis jauh lainnya

 Pengelolaan kanker prostat

Pengelolaan kanker prostat ditentukan berdasarkan kondisi penyakitnya, apakah kanker prostat tersebut terlokalisasi, penyakit kekambuhan atau sudah mengalami metastasis. Pria yang memiliki risiko sangat rendah (very low risk) terhadap kanker prostat dan memilih untuk tidak melakukan pengobatan, tetap dilakukan monitoring. Beberapa kriteria yang termasuk ke dalam golongan risiko rendah terhadap kanker prostat (very low risk) adalah:

1.      Tidak teraba kanker pada pemeriksaan DRE (staging T1c)

2.      Densitas PSA (jumlah serum PSA dibagi dengan volume prostat) kurang dari 0,15

3.      Skor Gleason ≤ 6 dengan tidak ditemukannya pola yang bernilai 4 atau 5

4.      Pusat kanker tidak lebih dari 2 atau kanker tidak melebihi 50 % dari bagian yang di biopsi.

THERANOSTICS KEDOKTERAN NUKLIR

PADA KANKER PROSTAT

Kanker prostat masih menjadi masalah kesehatan masyarakat yang utama di negara berkembang. Meluasnya penggunaan serum prostate-specific antigen (PSA) telah menyebabkan peningkatan penilaian staging dan meningkatkan diagnosis dari kanker prostat. Terapi dengan cara mengurangi hormon androgen akan efektif selama 12-18 bulan, namun pada beberapa pasien tidak menyembuhkan. Selanjutnya penggunaan kemoterapi dapat memberikan keuntungan sementara, tetapi tidak dapat menghambat perkembangan dari penyakit.

Kemajuan pengobatan menggunakan radiasi atau yang disebut terapi radiasi telah banyak dilakukan untuk pengobatan penyakit kanker dan salah satunya adalah pemanfaatan radiofarmaka untuk radioimunoterapi. Radioimunoterapi adalah metode terapi terarah yang potensial dengan menggunakan antibodi monoklonal bertanda radionuklida. Prinsip pengobatan terarah ini adalah melalui interaksi spesifik antara antibodi monoklonal bertanda radionuklida dengan reseptor atau antigen yang diekspresikan sel kanker, dengan memanfaatkan pancaran radiasi alfa dan beta radionuklida yang berperan secara selektif untuk menghancurkan atau menghambat pertumbuhan sel kanker. 

PSMA adalah protein membran yang diekspresikan oleh sel epitel prostat. PSMA ini di regulasi pada hampir semua kanker prostat dan merupakan reseptor target untuk terapi kanker prostat. Kemajuan pengobatan menggunakan radiasi atau yang disebut terapi radiasi telah banyak dilakukan untuk pengobatan penyakit kanker dan salah satunya adalah pemanfaatan radiofarmaka untuk radioimunoterapi.

Prostate-Specific Membrane Antigen

Prostate-specific membrane antigen (PSMA) adalah glikoprotein membran utuh tipe II yang diregulasi pada kanker prostat, merupakan target yang rasional untuk pencitraan diagnostik dan terapi bersasaran. Studi terbaru menunjukkan tingkat ekspresi PSMA yang rendah dalam usus kecil, tubulus proksimal ginjal, kelenjar ludah (0,01-1,0% dibandingkan dengan ekspresi oleh sel prostat) dan sel endotel pembuluh darah berbagai tumor padat lainnya. Molekul PSMA berada di ekstraseluler, transmembran dan intraseluler.

Dalam jaringan ganas, PSMA diduga terlibat dalam proses angiogenesis, dimana ekspresi peningkatan PSMA ditemukan disekitar neovasculature tumor padat. PSMA merupakan penanda jaringan yang handal untuk kanker prostat dan dianggap sebagai target ideal untuk aplikasi theranostics.

Berbagai antibodi untuk PSMA telah dikembangkan, pada tahun 1998 capromab (7E11/CYT-356) dikembangkan sebagai agen pencitraan kanker prostat untuk mengevaluasi derajat penyakit kanker prostat. Selanjutnya dikembangkan monoklonal antibodi (mAb) lainnya, salah satunya diidentifikasi sebagai J591 yang memiliki tingkat afinitas yang lebih tinggi untuk sel ca prostat yang mengekspresikan PSMA di bagian ekstraseluluer sel.

 Pencitraan Diagnostik Ligan PSMA pada Kanker Prostat

Sejak 2012, dilakukan sejumlah studi klinis menggunakan ligan PSMA, seperti ^123/124/131IMIP-1072/1095, ^99mTc-MIP-1404/1405, ⁶⁸Ga-HBED-PSMA, ¹⁸F-DCFBC dan ¹⁸F-DCFPyl, secara eksponensial meningkat.

Diantara agen tersebut, senyawa ⁶⁸Ga dan ¹⁸F bertanda telah menarik perhatian yang besar, karena senyawa ini dapat digunakan untuk pencitraan PET/CT. Namun, ketersediaan ¹²³I atau ^99mTc memungkinkan pencitraan SPECT/CT di pusat-pusat rumah sakit tanpa fasilitas untuk PET.

Pencitraan SPECT/CT Dengan ¹²³I/¹²⁴I petanda Ligan PSMA

Barrett dkk.melaporkan penelitian pertama pada manusia menggunakan dua inhibitor glutamate-urea-lysine PSMA ¹²³I-MIP-1072 dan ¹²³I-MIP-1095 pada pasien dengan kanker prostat. Pada enam pasien dengan metastasis kanker prostat, lesi yang terlihat dengan pencitraan SPECT/CT berkorelasi dengan bukti radiologis penyakit metastasis. Penelitian ini menunjukkan bahwa ¹²³I-MIP-1072/1095 SPECT/CT adalah perunut yang cocok untuk mendeteksi lesi kanker prostat.

Pencitraan SPECT/CT ^99mTc petanda Ligan PSMA

Tc-99m adalah radionuklida yang lebih disukai untuk pengembangan radiofarmasi pencitraan SPECT. MIP-1404 dan MIP-1405 merupakan 2 molekul kecil inhibitor PSMA dengan afinitas yang tinggi, chelated dengan single-amino acid chelators (SAAC) dikembangkan untuk dapat ditanda dengan ^99mTc.¹⁶ Studi praklinis menunjukkan tangkapan yang tinggi pada kanker, lesi kanker yang tercitra dengan ^99mTc-MIP-1404 (gambar 3.4) dan ^99mTc-MIP-1405 lebih banyak bila dibandingkan dengan sidik tulang. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa ligan PSMA layak untuk deteksi lesi kanker prostat berbasis ^99mTc-SPECT/CT.

Pencitraan PET/CT ⁶⁸Ga petanda Ligan PSMA

Selama beberapa tahun terakhir, penggunaan peptida ⁶⁸Ga-bertanda telah menarik minat untuk pencitraan kanker karena karakteristik fisik ⁶⁸G dan ketersediaan yang mudah berasal dari generator ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga. Selain itu, waktu paruh ⁶⁸Ga cocok dengan farmakokinetik dari peptide PSMA inhibitor. Salah satu peptide PSMA inhibitor yang pertama tersedia untuk ditanda dengan ⁶⁸Ga dan pencitraan PET dari kanker prostat adalah DOTA-terkonjugasi PSMA inhibitor, dikembangkan dan diuji secara preklinis oleh Banerjee dkk. Eder dkk. Menyiapkan ⁶⁸Ga-bertanda PSMA inhibitor Glu-NH-CO-NHLys (Ahx)-HBED-CC menggunakan chelator N,N'-bis[2-hidroxy-5-(carboxyethyl) benzyl]ethylene diamineN,N'-diacetic acid (HBED-CC).

HBED-CC berpotensi untuk menjadi chelator yang lebih menarik untuk ⁶⁸Ga dibandingkan dengan DOTA karena bentuk kompleks HBED-CC lebih stabil secara termodinamika dengan ⁶⁸Ga, bahkan pada suhu kamar. Eder dkk. Membandingkan HBED-CC dengan DOTA dan menunjukkan bahwa konjugasi senyawa HBED-CC memiliki sifat yang lebih menguntungkan untuk pencitraan kanker prostat daripada analog DOTA.

Afshar-Oromieh dkk. menyelidiki peran ⁶⁸Ga-HBED-CC-PSMA pada 37 pasien kanker prostat. subjek menerima 121,0 MBq dari ⁶⁸Ga-HBED-CC-PSMA, sebanyak 84% lesi kanker prostat diidentifikasi dari pasien, lesi kanker prostat ditemukan pada 60% dari pasien dengan nilai PSA <2,2 ng/ml, sedangkan pada tingkat PSA dari > 2,2 ng/ml, lesi kanker prostat ditemukan pada semua pasien. Pencitraan in vivo, tangkapan ⁶⁸Ga-HBED-CC-PSMA pada tumor stabil antara 1 jam dan 3 jam, sedangkan pada jaringan normal tangkapan sedikit menurun antara 1 dan 3 jam. Sebuah contoh pencitraan PET/CT dari pasien dengan kanker prostat rekuren yang menjalani pencitraan ⁶⁸Ga-HBED-CC-PSMA PET/CT 1 jam pasca-penyuntikan radiofarmaka.

Pencitraan PET/CT ¹⁸F petanda Ligan PSMA

Keuntungan dari penggunaan ¹⁸F sebagai radionuklida adalah memungkinkan untuk diproduksi secara terpusat dan dapat didistribusikan secara komersial dengan jangkauan daerah yang lebih besar sehingga menghilangkan kebutuhan akan tempat pembuatan radiofarmaka di pusat kesehatan yang dituju. Selain itu, beberapa dosis ¹⁸F dapat diproduksi dalam satu sintesis, sementara ⁶⁸Ga hanya 2 dosis untuk satu kali sintesis dan pencitraan dengan ¹⁸F dapat memberikan resolusi gambar yang lebih tinggi, dengan demikian meningkatkan deteksi lesi tumor.

Ligan PSMA bertanda ¹⁸F pertama kali dikembangkan dan diuji secara klinis oleh Martin Pomper, merupakan salah satu pelopor dalam pengembangan ¹⁸F-ligan PSMA. Dalam penelitian ini, 5 pasien dengan metastasis kanker prostat diselidiki menggunakan ¹⁸F-DCFBC, senyawa berbasis pentanedioic acid. ¹⁸F-DCFBC secara struktural terkait erat dengan MIP-1072/1095.

Pasien diselidiki dengan kedua modalitas pencitraan konvensional seperti sidik tulang, CT, USG atau MRI dan dengan PET/CT menggunakan ¹⁸F-DCFBC dosis 370 MBq. Pencitraan PET dilakukan secara serial hingga 2 jam pasca-penyuntikan radiofarmaka. Sebanyak 42 lesi divisualisasikan, baik oleh pencitraan konvensional maupun PET/CT. Dua puluh satu dari 32 lesi yang terlihat dengan PET/CT sesuai dengan hasil pencitraan konvensional. Hampir semua lesi PET-positif yang tidak divisualisasikan dengan pencitraan konvensional berada di rangka tulang, menunjukkan keunggulan PET/CT dalam deteksi metastasis awal pada tulang. Tangkapan 18F-DCFBC-PET (gambar 3.6) relatif rendah pada lesi jinak hipertrofi prostat bila dibandingkan pada kanker prostat, yang memungkinkan deteksi lebih spesifik untuk kanker prostat primer.

Martin Pomper mengembangkan generasi kedua ¹⁸F-bertanda ligan PSMA (¹⁸F-DCFPyL). Diketahui afinitas ¹⁸F-DCFPyL untuk PSMA adalah lima kali lebih tinggi dari ¹⁸F-DCFBC. Secara klinis ⁶⁸Ga-HBED-CC-PSMA dan ¹⁸F-DCFPyL untuk pencitraan PET tampaknya menjadi perunut yang paling cocok sejauh ini, karena aman dan memberikan tangkapan tumor yang tinggi serta rasio tumor-to-background yang tinggi memungkinkan tingkat deteksi lesi yang tinggi.

Terapi Kanker Prostat Berbasis Ligan PSMA

Selain untuk pencitraan diagnostik, ligan PSMA juga memiliki potensi untuk terapi kanker prostat. Metastasis pada kanker prostat merupakan kandidat yang sangat masuk akal untuk RIT karena kanker prostat bersifat sensitif terhadap radiasi dan memiliki tipe perkembangan mikro metastasis dengan volume yang kecil pada kelenjar getah bening dan sumsum tulang dimana daerah tersebut merupakan daerah yang mendapatkan jumlah antibodi yang tinggi. PSMA merupakan target yang ideal karena diekspresikan oleh semua jenis kanker prostat. Monoklonal antibodi J591 merupakan deimmunized mAb yang memiliki afinitas ikatan yang tinggi dengan daerah ekstraselular PSMA, kemudian akan diinternalisasikan sehingga antibodi bertanda akan dikirimkan ke dalam sel-sel kanker yang ditargetkan.

Respon antitumor pada RIT karena adanya induksi apoptosis oleh radiasi. Penetrasi partikel β- ¹⁷⁷Lu pada berbagai jaringan untuk terapi radionuklida sebanding dengan ¹³¹I. Keuntungan dari penggunaan ¹⁷⁷Lu adalah radiasi gamma (γ) yang lebih rendah sehingga mengurangi waktu tinggal di rumah sakit dan toksisitas hematologi dibandingkan dengan ¹³¹I.²⁵ Benesova dkk.²⁶ Mengembangkan novel theranostic radiofarmaka PSMA ¹⁷⁷Lu-DKFZ-617, merupakan DOTA-terkonjugasi analog Glu-urea-Lys untuk petanda ¹⁷⁷Lu dan ⁶⁸Ga. Studi preklinis DKFZ-617 menunjukkan nilai tumor-to-background yang tinggi pada 1 jam pasca-injeksi radiofarmaka dengan tangkapan spesifik terlihat pada tumor yang mengekspresikan PSMA dan organ ginjal.

Baum dkk. mengevaluasi peran terapi ¹⁷⁷Lu-DKFZ-617 pada pasien kanker prostat dalam kelompok yang lebih besar (n = 53), dilaporkan adanya pebaikan gejala klinis pada pasien berupa penurunan rasa sakit dan peningkatan kualitas kehidupan setelah terapi. Pengobatan ini sangat baik ditoleransi oleh semua pasien; tidak ada efek samping akut dan jangka panjang yang dilaporkan. Secara khusus, dilaporkan tidak ada toksisitas hematologi dan perubahan fungsi ginjal.

Y-90 mungkin dianggap sebagai radionuklida terpilih untuk terapi karena memiliki energi beta yang lebih besar sehingga memiliki jangkauan terapi yang lebih luas pada jaringan. Pada era 1990-an ¹⁷⁷Lu menjadi mudah tersedia dan mirip dengan ⁹⁰Y dalam sifat fisik walupun sebenarnya ¹⁷⁷Lu lebih mirip dengan ¹³¹I (Tabel 3.2).

Tabel 3.2. Pancaran emisi beta radionuklida untuk terapi.

	131I	90Y	177Lu
Waktu paro (hari)	8.05	2.67	6.7
Partikel β- (MeV)    Max    Rata-rata	0.61 0.20	2.280 0.935	0.497 0.149
Jangkauan pada jaringan (mm)    Max    Rata-rata	2.4 0.4	12.0 2.7	2.20 0.25
Emisi gamma (MeV)	0.364 (81%)	Tidak ada	0.113 (7%) 0.208 (11%)

Radioimunoterapi ¹⁷⁷Lu dan ⁹⁰Y Ligan PSMA

Vallabhajosula S dkk.²⁹ melaporkan pemberian (dua atau tiga) ¹⁷⁷Lu-J591 (30-60 mCi/m2) atau ⁹⁰Y-J591 (17.5mCi/m2) selama periode 4-6 bulan dapat ditoleransi oleh pasien kanker prostat dengan toksisitas berupa trombositopenia ringan. Baum dkk, ¹⁷⁷Lu-PSMA layak, aman dan efektif pada pasien dengan metastasis kanker prostat progresif dalam stadium akhir.

Radioimunoterapi ¹³¹I MIP-1095 Ligan PSMA

Selama ini mAb bertanda yang mengikat daerah ekstraseluler PSMA digunakan untuk mengakumulasi radiofarmaka pada tumor prostat. Senyawa dengan berat molekul rendah dan memiliki permeabilitas yang tinggi ke tumor padat menawarkan keuntungan yang signifikan dalam mencapai tangkapan yang lebih tinggi per gram jaringan tumor. Selanjutnya, molekul yang kecil memiliki kecepatan dalam distribusi pada jaringan dan pengeluaran dari darah dibandingkan dengan imunoglobulin utuh. Sifat ini menyebabkan peningkatan rasio target terhadap jaringan non-target yang penting untuk pencitraan dan keberhasilan penerapan dosis serap terapi.

Susanne dkk. melakukan pengobatan pada 28 pasien metastasis kanker prostat dengan terapi tunggal ¹³¹I-MIP-1095 dosis 4.8 GBq. Dalam penelitian ini mengungkapkan bahwa dosis efektif untuk kanker prostat yang diperoleh dengan ¹³¹I-MIP-1095 ternyata lebih tinggi dibandingan dengan ¹⁷⁷Lu-J591. Pemberian dosis terapi ¹³¹I-MIP-1095 menunjukkan tingginya tingkat tangkapan pada tumor dan retensi berkepanjangan hingga 17 hari setelah pemberian radiofarmaka. keberhasilan terapi ditunjukkan oleh keluhan yang berkurang dan penurunan nilai PSA serum. Susanne dkk. melaporkan bahwa dosis terapi dari ¹³¹I-MIP-1095  bisa dengan aman diberikan untuk pasien dengan metastasis kanker prostat.

Theranostics Menggunakan Ligan PSMA

Beberapa ligan PSMA saat ini sedang diuji secara klinis untuk tujuan diagnostik dan terapeutik. Radiofarmaka yang memungkinkan ditanda dengan ⁶⁸Ga dan ¹⁷⁷Lu adalah DKFZ-617 ligan PSMA (gambar 3.10). Dengan demikian senyawa ini dapat digunakan untuk tujuan diagnostik dan terapi. Namun, sebelumnya dilaporkan bahwa DOTA- ligan PSMA menunjukkan secara signifikan tangkapan tumor lebih rendah dari radiofarmaka dengan chelator HBED-CC. Dalam upaya pertama untuk meningkatkan farmakokinetik ligan PSMA yang dipasangkan dengan DOTA, hidrofilisitas ligan ditingkatkan dengan substitusi DOTA menghasilkan DOTAGA-FFK (Sub-KuE) yang dapat diberi tanda ⁶⁸Ga dan ¹⁷⁷Lu dengan baik sehingga berpotensi digunakan untuk tujuan diagnostik dan terapi.

Dalam sebuah studi awal pada pasien dengan metastasis kanker prostat, terapi menggunakan ¹⁷⁷Lu-DOTAGA-FFK (SubKuE) menyebabkan penurunan lesi metastatik yang signifikan pada beberapa pasien. Sebuah unit linker peptidic yang diperkenalkan oleh Weineisen untuk meningkatkan afinitas perunut PSMA dengan enzim PSMA (PSMA I&T). Dibandingkan dengan ¹⁷⁷Lu-DOTAGA-FFK (Sub-kue), ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T telah terbukti memiliki kapasitas internalisasi yang lebih tinggi, yang mungkin meningkatkan tangkapan pada tumor. Dalam penelitian ini, satu subjek menjalani pencitraan ⁶⁸Ga-PSMA I&T PET/CT yang memperlihatkan tangkapan yang tinggi pada lesi prostat primer dan kelenjar getah bening. Subjek lain diterapi dengan 200μg (8.0GBq) dari ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T, didapatkan hasil remisi parsial dari banyak lesi metastasis PSMA-positif dibandingkan dengan hasil pencitraan pra-terapi ⁶⁸Ga-PSMA-HBED-CC PET/CT, selain itu, dilaporkan juga berkurangnya gejala nyeri. Hasil ini menunjukkan potensi terapi yang tinggi dari ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T untuk penghancuran lesi kanker prostat.

Selanjutnya, Susanne dkk. Melaporkan biodistribusi dan dosimetri radiasi ⁶⁸Ga-PSMA I&T pada 5 pasien kanker prostat memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan dengan perunut spesifik kanker prostat lainnya seperti ¹²³I-MIP-1072 atau 1095.

Telah dikembangkan serangkaian ¹²³I dan ^99mTc bertanda molekul kecil MIP-1072 dan MIP-1095 dengan target ekstraselular PSMA, awalnya target dipilih untuk penilaian diagnostik kanker prostat primer dan metastasis. Hasil awal studi klinis dari ¹²³I-MIP-1072 dan ¹²³I-MIP-1095 mengarahkan pada evaluasi iodium bertanda dengan ligan PSMA sebagai terapi analog otentik dengan ¹³¹I-MIP-1095 ligan PSMA.

Kesimpulan

Ligan PSMA merupakan reseptor target untuk kanker prostat dimana penggunaannya menunjukkan potensi besar untuk diagnosis, staging, restaging dan terapi kanker prostat. Dikembangkannya senyawa DKFZ-617 dan PSMA I&T memberikan harapan yang sangat menjanjikan untuk keberhasilan therasnostics pada kanker prostat karena dapat ditanda dengan ⁶⁸Ga untuk tujuan diagnostik dan ¹⁷⁷Lu untuk tujuan terapi.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Nystrom A M, Wooley KL. The Importances of Chemistry in Creating Well-Defined Nonoscopic Embedded Therapuetics: Device Capable of The Dual Functions of Imaging and Theraphy. Acc Chem Res. 2011; 44:969-978.

2.      Ferlay et all. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: Sources, Methods and Major Patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer. 2015; P E359-E386.

3.      Safriadi F. Prostatektomi Radikal: Morbiditas dan Mortalitas di RSUP dr. Hasan Sadikin, Bandung. Indonesian Journal of Cancer. 2013; 1-2.

4.      Wright GL. Free and Complexed Prostate-Specific Antigen Serum Ratios to Predict Probability of Primary Prostate Cancer and Benign Prostatic Hyperplasia. Elsevier Science Inc. 1995; 1-2.

5.      Goldsmith SJ, Tagawa ST, Vallabhajosula S, et al. Nuclear Medicine Therapy. Springer New York Heidelberg Dordrecht London. 2013; 273-84.

6.      DCE Ng, MBBS, MRCP, FAMS. Radioimunotheraphy: A Brief Review. Biomed Imaging Interv J. 2005.2(3); c23.

7.      Andriyani Y. Definisi dan Epidemiologi Penyakit Kanker Prostat. Universitas Sumatera Utara, Medan. 2011; 1-13.

8.      Moore AL, Dimitropoulou P, Lane A, et al. Population Based Prostate-Specific Antigen in The UK Leads to a Stage Migration of Prostate Cancer. BJU Int. 2009; 104:1592-1598.

9.      Castellucci P, Picchio M. 11C-choline PET/CT and PSA Kinetics. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(suppl 1): S36-S40.

10.  Mease RC, Foss CA, Pomper MG. PET Imaging in Prostate Cancer: Focus on Prostate-Specific Membrane Antigen. Curr Top Med Chem. 2013; 13:951-962.

11.  Conway RE, Petrovic N, Li Z, et al. Prostate-Specific Membrane Antigen Regulates Angiogenesis by Modulating Integrin Signal Transduction. Mol Cell Biol. 2006; 26: 5310-24.

12.  Graham K, Lesche R, Gromov AV, et al. Radiofluorinated Derivatives of 2-(Phosphonomethyl)Pentanedioic Acid as Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen for the Imaging of prostate cancer. J Med Chem. 2012; 55: 9510-20.

13.  Wetter A, Lipponer C, Nensa F, et al. Simultaneous ¹⁸F Choline Positron Emission Tomography / Magnetic Resonance Imaging of The Prostate: Initial Results. Invest Radiol. 2013; 48:256-262.

14.  Barrett JA, Coleman RE, Goldsmith SJ, et al. First-in-Man Evaluation of 2 High-Affinity PSMA-Avid Small Molecules for Imaging Prostate Cancer. J Nucl Med. 2013; 54:380-387.

15.  Susanne Lütje, Sandra Heskamp, Alexander S, et al. PSMA Ligands for Radionuclide Imaging and Therapy of Prostate Cancer: Clinical Status. Theranostics. 2015; vol 5: 1388-401.

16.  Hillier SM, Maresca KP, Lu G, et al. ^99mTc-Labeled Small-Molecule Inhibitors of Prostate-Specific Membrane Antigen for Molecular Imaging of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2013; 54: 1369-76.

17.  Mustafa Bashir, Thomas Armor, Brandon Howard, et al. SPECT/CT Imaging of Prostatic PSMA Expression With ^99mTc Trofolastat Chloride in Healthy Volunteers. Clin Nucl Med. 2016.

18.  Banerjee SR, Pullambhatla M, Byun Y, et al. ⁶⁸Ga-Labeled Inhibitors of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) for Imaging Prostate Cancer. J Med Chem. 2010; 53: 5333-41.

19.  Eder M, Schafer M, Bauder-Wust U, et al. ⁶⁸Ga-Complex Lipophilicity and The Targeting Property of a Urea-Based PSMA Inhibitor for PET Imaging. Bioconjug Chem. 2012; 23: 688-97.

20.  Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, et al. Comparison of PET Imaging With a ⁶⁸Ga-Labelled PSMA Ligand and ¹⁸F-Choline-Based PET/CT for The Diagnosis of Recurrent Prostate Cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41: 11-20.

21.  Steven P. Rowe, Kenneth L. Gage, Sheila F, et al. 18F-DCFBC PET/CT for PSMA-Based Detection and Characterization of Primary Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015;56:1003-10.  

22.  Chen Y, Pullambhatla M, Foss CA, et al. 2-(3-{1-Carboxy-5-[(6-¹⁸F Fluoro-Pyridine-3-Carbonyl)-Amino]-Pentyl}-Ureido)-Pen Tanedioic Acid, ¹⁸F DCFPyL, a PSMA-Based PET Imaging Agent for Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17: 7645-53.

23.  Markus Dietlein, Carsten Kobe, Georg Kuhnert, et al. Comparison of ¹⁸F DCFPyL and ⁶⁸Ga GaPSMA-HBED-CC for PSMA-PET Imaging in Patients with Relapsed Prostate Cancer. Mol Imaging Biol (2015) 17:575-84.

24.  Bander NH, Milowsky MI, Nanus DM, et al. Phase I Trial of ¹⁷⁷Lu-labeled J591, A Monoclonal Antibody to Prostate-Specific Membrane Antigen, in Patients with Androgen-Independent Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2005; 23:4591-601.

25.  Kassis AI. Therapeutic Radionuclides: Biophysical and Radiobiologic Principles. Semin Nucl Med. 2008; 38: 358-66.

26.  Benesova M, Schafer M, Bauder-Wust U, et al. Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015; 56: 914-20.

27.  Baum RP, Wahl RL. Third Theranostics World Congress on Gallium-68 and
PRRT: Abstracts. J Nucl Med. 2015; 56 Suppl 2: 2A-30

28.  DCE Ng, MBBS, MRCP, FAMS. Radioimunotheraphy: A Brief Review. Biomed Imaging Interv J. 2005.2(3); c23.

29.  Vallabahajosula S, Hynecek R, Goldsmith SJ, et al. ¹⁷⁷Lu-J591 Monoclonal Antibody (lu-J591) Therapy in Metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer (metCRPC): Correlation of Antibody-Tumor Targeting and Treatment Response. J Nucl Med. 2008; 49: p.144.

30.  Baum RP, Kulkarni HR, Schuchardt C, et al. ¹⁷⁷Lu-Labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Safety and Efficacy. J Nucl Med. 2016; 1-15.

31.  Nanni C, Schiavina R, Boschi S, et al. Comparison of ¹⁸F-FACBC and ¹¹C-choline PET/CT in Patients With Radically Treated Prostate Cancer and Biochemical Relapse: Preliminary Results. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40(suppl 1):11-17.

32.  Kratochwil C, Giesel FL, Leotta K, et al. PMPA for Nephroprotection in PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015; 56: 293-8.

33.  Kratochwil C, Frederik L, Eder GM, et al. ¹⁷⁷Lu Lutetium-Labelled PSMA Ligand-Induced Remission in a Patient With Metastatic Prostate Cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015.

34.  Weineisen M, Schottelius M, Simecek J. Et al. ⁶⁸Ga and ¹⁷⁷Lu-Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies. J Nucl Med 2015; 56:1169–1176.