68Ga-DOTATATE PET/CT Pada PASIEN KARSINOMA TIROID PAPILER DENGAN PENINGKATAN KADAR TIROGLOBULIN SERIAL Dan SIDIK SELURUH TUBUH I-131 NEGATIF

Case report (dr. Mutia Sari)
Laporan Kasus
2.1       Anamnesis pasien
Seorang wanAddita, usia 68 tahun dengan diagnosis karsinoma tiroid papiler, pasca tiroidektomi total pada tanggal 14 Juni 2014 kemudian dilanjutkan dengan terapi radiasi interna dengan NaI-131 pada tangga 7 september 2014 dan 6 september 2015 (dosis kumulasi 300mCi) di RS Darmais.
2.2       Riwayat medis pasien
Pada tanggal 10 Agustus 2015, dilakukan pemeriksaan ¹⁸F-FDG PET di RS Darmais, Jakarta dan diperoleh hasil: dibandingkan dengan pemeriksaan CT scan pada tanggal 22 Mei 2014, tidak tampak residif massa pada area bed thyroid. Pengecilan ukuran limfadenopati perijuguler superior (ukuran 0.7cmx0.6cm, ukuran sebelumnya 0.77cmx0.64cm) dan inferior kanan (ukuran 0.9cmx0.6cm, ukuran sebelumnya 1.3cmx0.8cm). Proses lama apical paru kiri. Kolilithiasis. Tidak tampak kelainan pada area kepala leher lainnya, mediastinum, abdomen pelvis lainnya dan skeletal (Gambar 1).
Pada tanggal 6 September 2015, dilakukan terapi radiasi interna dengan NaI-131 dengan aktivitas 150mCi dan dilakukan pencitraan seluruh tubuh dan SPECT/CT pasca-pemberian radiotiroablasi di RS Darmais, dengan hasil:

• Tidak tampak penangkapan radioaktivitas yang meningkat patologis di lapang tiroid yang menandakan adanya kekambuhan lokal.

Gambar 1. Hasil pencitraan ¹⁸F-FDG PET/CT tidak tampak kekambuhan lokal maupun metastasis jauh.
Pada tanggal 11 Desember 2015, dilakukan pemeriksaan USG pada region colli di RS Darmais, dengan hasil: Limdenopati perijuguler superior kanan. Limfadenopati submandibular cenderung reaktif. Tak tampak residif massa pada area bed thyroid.
Pada tanggal 18 Februari 2016, dilakukan pemeriksaan USG pada region colli di RS Darmais, dengan hasil: dibandingkan dengan pemeriksaan USG thyroid tanggal 8 Desember 2015, tidak tampak residif massa pada area bed thyroid. Limfadenopati perijuguler superior kanan.
Pada tanggal 27-07-2015, dilakukan pemeriksaan laboratorium dengan hasil:

• fT4 : 1.62 (0.70-1.48)ng/dL
• TSH sensitif : 0.107 (0.350-4.940)µUI/mL
• Tiroglobulin : 76.1 (1.4-78)ng/mL

Pada tanggal 30-11-2015, dilakukan pemeriksaan laboratorium dengan hasil:

• fT4             : 3.9 (0.70-1.48)ng/dL

• TSH sensitif : 75.46 (0.350-4.940)µUI/mL
• Tiroglobulin : 106,90 (1.4-78)ng/mL (↑)

Pada tanggal 18 Maret 2016, dilakukan pemeriksaan laboratorium dengan hasil:

• TSH sensitif                         : 37.86 (0.350-4.940)µUI/mL
• Tiroglobulin                         : 184.50 (3.5-77)ng/mL (↑)
• Anti-Tiroglobulin Antibodi : <10.0

Pada tanggal 29 Maret 2016, dilakukan pemeriksaan ⁶⁸Ga-DOTATATE di RS dr Hasan Sadikin, Bandung dan diperoleh hasil: tampak penangkapan radioaktivitas pada kelenjar getah bening pada jugular inferior kanan yang dicurigai sebagai metastasis dari karsinoma tiroid papiler (0.34cmx0.84cm). Tidak tampak penangkapan radioaktivitas patologis pada bagian tubuh lainnya (Gambar 2).
Gambar 2. Hasil pencitraan ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT menunjukkan penangkapan radioaktivitas pada kelenjar getah bening jugular inferior kanan.
Pada tanggal 12-04-2016, dilakukan operasi leher dengan hasil patologi anatomi tanggal 18-04-2016:
Histologi menunjukkan karsinoma tiroid papiler (resedif) diantara jaringan otot.
Pada tanggal 12 mei 2016 (pasca operasi), dilakukan pemeriksaan laboratorium:

• Tiroglobulin : 18,54 (3.5-77)ng/mL (↓)

2.3       Permasalahan
Permasalahannya adalah:

1. Apa yang menyebabkan ketidaksesuaian hasil antara sidik seluruh tubuh I-131 dengan ¹⁸F-FDG pada pasien karsinoma tiroid papiler dengan peningkatan kadar Tg dan sidik seluruh tubuh negatif ?
2. Apa yang menyebabkan ketidaksesuaian hasil antara hasil ¹⁸F-FGD PET/CT dengan               ⁶⁸Ga-DOATATATE PET/CT pada pasien karsinoma tiroid papiler dengan peningkatan kadar Tg dan sidik seluruh tubuh negatif ?

BAB III
Diskusi
Manajemen terapi dari karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC) adalah tiroidektomi total yang dilanjutkan dengan terapi ablasi untuk sisa jaringan tiroid dan terapi supresi TSH. Pasien dengan diagnosis DTC umumnya memiliki prognosis yang baik.⁶ Namum, pemantauan tetap diperlukan karena tingginya angka kejadian recurrence atau metastasis. Radioiodine scans dan pemeriksaan thiroglobulin (Tg) serum adalah metode yang digunakan untuk pemantauan pasien dengan karsinoma tiroid (DTC).^7-11
Karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC) dengan berjalannya waktu dapat kehilangan sebagaian atau seluruh kemampuan sel untuk menangkap dan mengakumulasi (interanlisasi)         I-131, sehingga tidak terfisualisasikan pada saat pencitraan sidik seluruh tubuh dengan I-131.^12,13 Pada pasien tersebut sangat diperlukan penentuan lokasi recurrent atau metastasis sebagai dasar untuk penentuan terapi yang tepat. Apakah memungkinkan untuk dilakukan terapi pembedahan atau terapi paliatif. Prosedur pencitraan konvesional seperti: ultrasonography, computerized tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) memiliki manfaat yang terbatas pada pencitraan anatomi, sedangkan ¹⁸F-FDG PET menawarkan pencitraan dengan spesifik target.^14-17

3.1 ¹⁸F-FDG PET pada karsinoma tiroid papiler
Penggunaan FDG PET telah menjadi standar pemeriksaan pada berbagai jenis kanker termasuk kanker tiroid. Beberapa studi telah menunjukkan FDG PET dapat digunakan untuk mendeteksi recurrence atau metastasis pada DTC dengan derajat sensitifitas yang tinggi (80%–90%), kususnya pada pasien-pasien dengan lesi yang tidak menangkap yodium radioaktif. Namun nilai klinis pencitraan FDG PET untuk pemantauan (follow-up) pasien DTC masih menjadi kontroversi.
Up-take FDG pada metastasis karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC), dilaporkan pertama kali pada tahun 1987 oleh Joensuu dan Ahonen. Beberapa indikasi FDG PET pada DTC adalah stejing preoperative, deteksi recurrence dan memprediksi prognosis pasien. Dalam mendeteksi recurrent atau lesi metastasis dari DTC, sidik seluruh tubuh dengan yodium radioaktif (I-131) dan FDG PET menunjukkan pola mekanisme up-take yang berbeda, hal ini dikenal dengan fenomena“flip-flop”. Positif up-take pada sidik seluruh tubuh dengan I-131 dan negatif up-take pada pencitraan FDG PET dihubungkan dengan diferensiasi derajat tinggi, sedangkan negatif up-take pada sidik seluruh tubuh dengan I-131 dan positif up-take pada pencitraan FDG PET dihubungkan dengan adanya dedifferentiation. Oleh karena itu, pencitraan FDG PET bermanfaat dalam mendeteksi lesi metastasis yang negatif pada sidik seluruh tubuh dengan I-131.
Grunwald et al. menunjukkan bahwa sensitifitas FDG PET adalah 75% dan meningkat 85% pada pasien dengan negatif sidik seluruh tubuh dengan I-131.
Kim et al. menemukan bahwa ekspresi dari sodium/iodide symporter dan glucose transporter-1 genes berhubung terbali pada karsinoma tiroid differentiation. Derajat ekspresi dari glucose transporter-1 ditemukan lebih tinggi pada karsinoma yang kurang berdiferensiasi dibandingkan dengan karsinoma tiroid berdiferensi baik. Kegunaan klinis dari FDG PET pada karsinoma tiroid berdiferensiasi buruk dengan hasil sidik seluruh tubuh I-131 negatif. Sensitifitas FDG PET lebih tinggi di bandingkan dengan pengukuran kadar Tg serum pada saat TSH tersupresi. Pada studi tersebut terdapat 22 pasien dengan metastasis namun kadar Tg serum tidak terdeteksi. Salah satu alasan negatif palsu dari pengukuran Tg serum adalah karena adanya antithyroglobulin antibody (ATA).
Westbury et al. melaporkan bahwa FDG PET efektif pada pasien dengan peningkatan atau kadar Tg serum yang tidak terdeteksi. FDG PET bermanfaat untuk mendeteksi metastasis pada kelenjar getah bening regional. Pada kasus positif FDG PET, sensitifitas Tg untuk mendeteksi metastasis di kelenjar getah bening cervical adalah 69%.
Dietlein et al. Juga melaporkan bahwa derajat tangkapan (up-take) FDG PET bervariasi pada organ yang berbeda dan tertinggi pada kelenjar getah bening cervical dan terendah di metastasis paru yang berukuran kecil. Jika memungkinkan, terapi pembedahan sangat diperlukan pada kelenjar getah bening cervical yang tidak avid I-131 dan indikasi FDG PET sebelum terapi pembedahan, sangat membantu dalam mendeteksi lokasi metastasisi pada kelenjar getah bening cervical.
3.2 ⁶⁸Ga-DOTA-Conjugated Peptides PET/CT   pada karsinoma tiroid papiler
3.2.1 Somatostatin
Somatostatin merupakan cyclic neuropeptide yang dihasilkan oleh sel-sel neuron yang terdapat di sistem saraf pusat maupun perifer dan pada sel-sel endokrin. Dalam jumlah yang sangat kecil somatostatin juga diketahui dapat dihasilkan oleh plasenta, ginjal, retina dan sel-sel sistem imun tubuh.
Somatostatin adalah peptida alamiah yang terdiri dari 14 asam amino siklik dengan berbagai fungsi biologis yang muncul melalui ikatannya dengan reseptor somatostatin pada membran sel. Somatostatin banyak ditemukan di otak, neuron perifer, endokrin pankreas dan traktus gastrointestinal.
3.2.2 Reseptor Somatostatin
Ekspresi reseptor somatostatin ditemukan pada sejumlah tumor. Tumor neuroendokrin merupakan jenis tumor yang telah dicitra dan diterapi secara luas dengan analog somatostatin. Terdapat 5 reseptor somatostatin pada manusia (SSRT1, SSRT2, SSRT3, SSRT4, SSRT5), dengan SSRT2 dikelompokan lebih lanjut menjadi subtipe 2A dan 2B.
Tumor-tumor dengan ekspresi reseptor SST tinggi antara lain:

1. Tumor gastro-entero-pancreatic/GEP (carcinoid, gastrinoma, insulinoma, glukagonoma dll).
2. Tumor sistem simpatoadrenal (feokromositoma, paraganglioma, neuroblastoma, dan ganglioneuroma)
3. Karsinoma tiroid medulare.
4. Adenoma hipofisis.
5. Karsinoma sel Merkel.
6. Small cell lung cancer.

Tumor-tumor dengan ekspresi reseptor SST rendah antara lain:

1. Karsinoma payudara.
2. Melanoma.
3. Limfoma,
4. Karsinoma prostat,
5. Non-small cell lung cancer.
6. 
   
7. Renal cell carcinoma.
8. Karsinoma tiroid berdiferensiasi.
9. Astrositoma.
10. Meningioma.

3.2.3 ⁶⁸Gallium
⁶⁸Ga meluruh dengan mengemisikan positron (89%) 1.92 MeV dan melalui electron capture (11%) menjadi ⁶⁸Zn stabil. ⁶⁸Ga bersifat logam dapat diperoleh dari radionuklida induk ⁶⁸Ge dengan waktu paruh 271 hari. ⁶⁸Ga dapat dielusi dari bentuk ⁶⁸Ge padat. Generator radionuklida ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga yang tersedia saat ini sebagian besar bebasis fase padat TlO2, sehingga ion ⁶⁸Ga3+ dapat dengan mudah dielusi. Ada beberapa keuntungan menggunakan ⁶⁸Ga, antara lain:

1. Diproduksi oleh generator sehingga tidak diperlukan fasilitas siklotron.
2. ⁶⁸Ga adalah radiometal dan mudah berikatan dengan chelator dan ligan, dibandingkan proses pemurnian kimia ¹⁸ Contoh chelator bifungsional antara lain EDTA dan diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA).
3. Berasal dari radionuklida induk (⁶⁸Ge) dengan waktu paruh panjang sehingga generator dapat digunakan sampai satu tahun. Selain itu, waktu paruh ⁶⁸Ga yang pendek yaitu 68 menit sesuai dengan farmakokinetik sejumlah peptida, sehingga perunut tertanda ⁶⁸Ga memiliki bersihan, difusi, dan lokalisasi target yang cepat.

⁶⁸Ga secara praktis telah digunakan sejak tahun 1950. Sistim generator mulai dikembangkan sejak tahun 1960. Setelah itu para peneliti dan klinisi mulai memahami manfaat radionuklida pengemisi positron yang dihasilkan oleh generator. Namun perkembangan pencitraan molekuler baru mulai marak beberapa tahun terakhir sejalan dengan perkembangan peptida yang sesuai baik untuk diagnosis maupun terapi.
3.2.4 Pencitraan Reseptor Somatostatin
Prinsip pencitraan reseptor somatostatin berdasarkan ikatan ligan somatostatin yang stabil dengan radionuklida (misal ¹¹¹In, ^99mTc, ⁶⁸Ga) melalui chelating agent sebelum disuntikan ke tubuh pasien, kemudian diinternalisasi oleh jaringan target berdasarkan ekspresi SSRT (gambar 1).³⁷ Penelitian in-vitro membuktikan bahwa subtipe SSRT yang berbeda akan menangkap radiofarmaka dengan jumlah yang berbeda. Waktu paruh somatostatin pendek (<2 menit) sehingga kurang sesuai untuk diagnosis maupun terapi. Oleh sebab itu dikembangkan analog somatostatin sintetis dengan waktu paruh yang sesuai untuk tujuan pencitraan dan terapi. Pencitraan dengan mengguanakan analog SST petanda radionuklida pertama kali dilabel dengan ¹²³I, ¹¹¹In, ^99mTc dan terbukti bermanfaat dalam mediagnosis tumor yang positif mengekspresikan reseptor SST. kemampuan mendeteksinya dilaporkan berkisar 50% and 100% pada studi yang berbeda.
Prinsip interaksi antara agent sebagai targeting vector, chelator dan radionuclide. B) Gambaran interaksi antara agent yang dilabel dengan ⁶⁸Ga untuk pencitraan (kiri) dan gambaran interaksi antara agent yang dilabel dengan ¹⁷⁷Lu dan ikatan nya dengan sel reseptor untuk tujuan terapi (terapheutik) (kanan).
Analog somatostatin pertanda radionuklida pertama yaitu Octreoscan (¹¹¹In-DTPA-octreotide) dilakukan pada awal 1990 untuk pasien neuroendokrin. Octreotide adalah analog somatostatin yang terdiri dari 8 asam amino, 4 diantaranya identik, serta memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan afinitas dengan SSRT2, SSRT3, dan SSRT5 yang lebih baik dibanding somatostatin. Karakteristik tersebut menjadikan pencitraan octreotide lebih sensitif dalam mendeteksi tumor neuroendokrin.
Octreotide adalah peptida dengan 8 asam amino siklik yang dapat ditandai dengan ⁶⁸Ga melalui chelator bifungsional DTPA. Namun penelitian in-vitro telah menunjukan bahwa tetap terjadi trans-chelation gallium. Conjugat octreotide yang stabil in-vitro dan in-vivo disintesis menggunakan chelator bifungsional desferrioxoamine. Konjugat ini dibersihkan dari sirkulasi melalui ginjal secara cepat dan menunjukan uptake oleh tumor yang tinggi. Senyawa turunan octreotide kemudian dikembangkan supaya dapat ditandai dengan radiometal secara stabil dan memiliki afinitas terhadap reseptor somatostatin yang lebih baik dibandingkan octreoscan. Sebagian besar analog yang dikembangkan ini menggunakan 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) sebagai chelating agent, sehingga terbentuk kompleks yang stabil secara termodinamis dan kinetis. Contoh analog somatostatin yang baru antara lain:

1. TOC [D-Phe-Cys-Try-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)]; Phe diganti dengan Tyr pada 3 posisi, hasilnya meningkatkan internalisasi dan uptake kontras akan lebih tinggi pada in vivo.
2. TATE [DPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr]; suatu analog kelompok hydroxyl yang pada ujung C diganti dengan suatu kelompok carboxylic bebas, sehingga afinitas ikatannnya meningkat dan sangat sesuai untuk SSRT2.
3. NOC [D-Phe-Cys-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)]; Phe diganti dengan Nal, mengasilkan senyawa dengan afinitas tinggi pada SSRT2,SSRT3 dan SSRT5.

Pencitraan analog somatostatin tertanda ⁶⁸Ga dengan PET/CT telah dilakukan pada lebih dari 5800 kasus di Bad Berka – Jerman pada awal tahun 2009. Dari pengalaman tersebut, disimpulkan bahwa pencitraan analog somatostatin bersifat fleksibel, cepat, memberikan paparan radiasi rendah dan lebih hemat biaya dibandingkan dengan Octreoscan. Selain itu, dapat juga digunakan untuk pemilihan pasien yang mendapat terapi peptide receptor radionuclide therapy (PPRT) dan evaluasi respon terapi. Ekspresi reseptor analog somatostatin ditemukan pada sebagian besar tumor, sehingga pencitraan reseptor somatostatin memiliki aplikasi klinis yang luas.
3.2.5 Distribusi up-take fisiologis ⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides
⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides cepat dibersihkan dari darah, sehingga dalam waktu 4 jam tidak terdeteksi pada serum dan urin. Akumulasi maksimal di dalam tumor dicapai 50-70 menit pasca-penyuntikan. Uptake pada ginjal rata- rata <50% dibandingkan uptake pada limpa. Bersihan seluruhnya melalui ginjal.
Reseptor somatostatin diekspresikan oleh sel-sel neuroendokrin dan non-neuroendokrin. Uptake fisologis dapat dijumpai pada beberapa organ, seperti; liver, limpa, kelenjar pituitari, kelenjar tiroid, ginjal, kelenjar adrenal, kelenjar saliva, stomach wall, bowel. Pankreas menunjukkan uptake ⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides yang bervariasi. Terdapat 5 subtipe reseptor SST pada pancreas, namun SSRT2 yang paling banyak ditemukan. Kelenjar prostat dan jaringan glandular dari payudara menunjukkan uptake dengan derajat rendah dan difuse ⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides.
3.2.6 ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT pada karsinoma tiroid
Prinsip pencitraan tumor tiroid dengan SRS berdasarkan ekspresi SSRT pada jaringan target, Peranan SRS pada pencitraan tumor tiroid mulai dilakukan pada pertengahan tahun 1990. Dengan adanya PET dan berkembangnya analog somatostatin baru, maka sensitivitas dan spesifisitas meningkat secara signifikan. ⁶⁸Ga-SSR dapat digunakan secara klinis pada pasien karsinoma tiroid non-meduler yang tidak menangkap iodium radioaktif, serta untuk menilai kelayakan pemberian terapi dan respon PRRT. ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, ⁶⁸Ga-DOTA-NOC dan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE, seluruhnya dapat berikatan dengan SST reseptor tipe 2 (SSRT2). ⁶⁸Ga-DOTA-NOC menunjukkan afinitas yang kuat dengan SST reseptor tipe 3 and 5, sedangkan ⁶⁸Ga-DOTA-TOC berikatan juga dengan SST reseptor tipe 5 walaupun dengan afinitas yang rendah dibadingkan dengan ⁶⁸Ga-DOTA-NOC. ⁶⁸Ga-DOTA-TATE menunjukkan afinitas yang lebih dominan dengan SST receptor tipe 2^.
Studi oleh S. Woelfl dkk, yang bertujuan untuk menganalisa pola ekspresi dari SSTR2 dan SSTR5 pada karsinoma tiroid pada 87 subjek (terdiri dari; 52 pasien dengan karsinoma tiroid papiler, 24 dengan karsinoma tiroid fokuler, 6 dengan karsinoma tiroid medulari, 2 dengan karsinoma tiroid berdiferensiasi buruk dan 3 dengan karsinoma tiroid anaplastik, ditemukan bahwa;
Ekspresi SSTR2 ditemukan pada 10 dari 87 sampel, 75 dari 87 sampel menunjukkan positif SSTR5 dan 2 sampel tidak diobserfasi. Semua sampel yang positif mengekspresikan SSTR2 ditemukan juga mengekspresikan SSTR5. Tidak ada sampel yang hanya mengekspresikan SSTR2, tetapi terdapat 65 sampel yang hanya mengekspresikan SSTR5.
Pada pasien dengan karsinoma tiroid papiler; 2 dari 52 (3.84%) menunjukkan eskpresi dari SSTR2, 47 dari 52 (90.38%) mengekspresikan SSTR5, 2 (4.84%) mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 dan 5 (9.61%) tidak menunjukkan ekpresi dari SSTR2 maupun SSTR5. Tidak ada pasien yang hanya mengekspresikan SSTR2 saja dan 45 (86.53%) positif hanya mengekspresikan SSTR5.
Pada pasien dengan karsinoma tiroid folikuler; 4 dari 24 (16.66%) mengekspresikan SSTR2, 21 (87.50%) mengekspresikan SSTR5, 4 (16.66%) mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 dan 17 970.83%) hanya mengekspresikan SSTR5.
Pada pasien dengan karsinoma tiroid medulari; 3 dari 6 (50%) mengekspresikan SSTR5 dan 3 (50%) mengekspresikan SSTR5 dan SSTR2.
Satu dari dua pasien dengan poor differentiated carcinoma, positif mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 sedangkan satu lainnya tidak tidak mengekspresikan kedua-duanya. Pada tiga pasien dengan karsinoma tiroid anaplastik, seluruhnya tidak mengekspresikan SSTR2 maupun SSTR5.
Simpulan dari penelitian ini menunjukkan bahwa SSTR2 diekspresikan hanya sebagian kecil dari karsinoma tiroid, sebagian besar karsinoma tiroid mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 secara bersamaan.
Druckenthaner dkk. melaporkan bahwa SSRT2 merupakan reseptor yang paling banyak ditemukan, yaitu pada >68% subjek penelitian. SSRT3 hanya ditemukan pada 31%, SSRT5 pada 44%, serta SSRT1 dan SSRT4 tidak terdeteksi.
Ain dkk. melaporkan sebagian besar cell lines karsinoma tiroid mengekspresikan SSRT3 dan SSRT5, dengan ekspresi SSRT1 bervariasi, serta hanya sedikit ekspresi SSRT2. Ekspresi SSRT4 hanya positif pada satu dari sampel penelitian mereka.
Kepustakaan mengenai ekspresi reseptor somatostatin pada tumor tiroid bervariasi, mungkin bergantung pada metode yang digunakan. Ekspresi SSRT pada karsinoma tiroid berdiferensiasi juga heterogen (Tabel 1).
Reseptor somatostatin tipe 2 merupakan tipe reseptor somatostatin yang dominan diekspresikan oleh karsinoma tiroid kususnya karsinoma tiroid papiler. Hal ini sesuai dengan hasil studi yang dilakukan oleh Pazaitou-Panayiotou et al. Ekspresi dari reseptor somatostatin pada karsinoma tiroid berdiferensiasi, memungkinkan pencitraan dengan menggunakan ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT untuk mendeteksi lesi yang tidak avid iodine dan metastasis. Beberapa studi yang menggunakan pencitraan DOTA-conjugated peptides PET/CT menunjukkan hasil yang beragam, karena sangat bergantung pada jenis protocol yang digunakan, ukuran dan besarnya lesi tumor dan perbedaan tipe ekspresi dari reseptor somatostatin.
Sangat sedikit studi yang berkenaan dengan peran ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides dalam mendeteksi karsinoma tiroid dengan WBS negatif (mengalami dediferensiasi). Studi yang dilakukan oleh Parveen Kundu dkk, yang mengevaluasi ⁶⁸Ga-DOTANOC PET-CT pada pasien karsinoma tiroid yang mengalami dediferensiasi dengan peningkatan kadar thyroglobulin dan ¹³¹I-whole body scan, dan dibandingkan dengan ¹⁸F-FDG PET-CT menunjukkan hasil sensitifitas ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT dalam mendeteksi lesi focal maupun metastasis pada pasien karsinoma tiroid berdiferensiasi dengan WBS negatif adalah 78.4 % dan spesifitas 100 % (Tabel 2).
Studi yang dilakukan oleh Middendorp dkk, yang membandingkan ⁶⁸Ga-DOTATOC PET dan ¹⁸F-FDG PET pada 17 pasien DTC yang recurrent menunjukkan kesesuaian hasil antara pencitraan ⁶⁸Ga-DOTATOC PET and ¹⁸F-FDG PET dalam mendeteksi lesi recurrence.⁴⁸ Namun hasil analisa berdasarkan luas atau banyaknya jumlah lesi, menunjukkan hasil ¹⁸F-FDG PET lebih unggul dibandingkan dengan ⁶⁸Ga-DOTATOC PET pada pasien karsinoma tiroid DTC dengan hasil WBS yang negatif.
Ketidaksesuaian hasil antara ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT dengan ¹⁸F-FDG PET/CT dikarenakan perbedaan mekanisme uptake dari radiotracer. Mekanisme uptake ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT di hubungkan dengan ada atau tidaknya ekspresi reseptor somatostatin pada lesi tumor atau metastasis, sedangkan mekanisme uptake ¹⁸F-FDG PET/CT berkaitan dengan peningkatan ekspresi glucose transporter (GLUT), semakin poor derajat histologi (semakin agresif) dari lesi keganasan semakin tinggi uptake ¹⁸F-FDG PET/CT^.
Lokasi dan ukuran anatomi dari tumor juga mempengaruhi deteksi tumor, misalnya tumor di mediastinum dan ukuran lesi yang yang sangat kecil pada posisi leher dan paru juga mempengaruhi kemampuan deteksi tumor. Sejauh ini belum ada studi yang membandingkan antara pencitraan ¹⁸F-FDG dan ⁶⁸Ga-DOTATATE PET pada pasien DTC yang non-iodin avid. Dediferensiasi pada kanker tiroid menyebabkan hilangnya fungsi dari sel yang dimulai dari hilangnya kemampuan iodine trapping diikuti hilangnya reseptor somatostsatin hingga peningkatan aktivitas metabolisme glukosa. Sehingga menyebabkan pencitraan dengan ¹⁸F-FDG dan ⁶⁸Ga-DOTATATE memiliki hasil yang berbeda dan berpengaruh pada keputusan tatalaksana pasien. Pada pasien dengan lesi yang somatostatin-reseptor-avid, PRRT dapat memberikan hasil yang baik, sedangkan pada pasien dengan lesi yang ¹⁸F-FDG avid, terapi dengan sorafenib dapat memberikan manfaat.
Simpulan dan Saran

Simpulan:

1. Dalam mendeteksi recurrent atau lesi metastasis dari DTC, sidik seluruh tubuh dengan yodium radioaktif (I-131) dan ¹⁸F-FDG PET menunjukkan pola mekanisme up-take yang berbeda, hal ini dikenal dengan fenomena“flip-flop”.
2. Reseptor somatostatin tipe 2 merupakan tipe reseptor somatostatin yang dominan diekspresikan oleh karsinoma tiroid kususnya karsinoma tiroid papiler.
3. Dediferensiasi pada kanker tiroid menyebabkan hilangnya fungsi dari sel yang dimulai dari hilangnya kemampuan iodine trapping diikuti hilangnya reseptor somatostsatin hingga peningkatan aktivitas metabolisme glukosa, sehingga menyebabkan pencitraan dengan ¹⁸F-FDG dan ⁶⁸Ga-DOTATATE memiliki hasil yang berbeda.
4. Ketidaksesuaian hasil antar ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT dengan ¹⁸F-FDG PET/CT dikarenakan perbedaan mekanisme uptake dari radiotracer.
5. ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT dapat menjadi alternative pemeriksaan pada Rumah Sakit yang tidak memiliki ¹⁸F-FDG PET/CT pada kasus pasien KTP (DTC) dengan WBS negatif namun dengan peningkatan kadar tiroglobulin serial setelah terapi I-131.

Saran:
Dikarenakan sangat sedikit studi yang berkenaan dengan peran ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT dalam mendeteksi karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC) dengan WBS negatif dan peningkatan kadar thyroglobulin, dan dibandingkan dengan ¹⁸F-FDG PET-CT, maka diperlukan studi lebih lanjut dengan jumlah subjek yang lebih besar untuk dapat menilai kemangkusan ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT pada pasien KTP (DTC) dengan WBS negatif namun dengan peningkatan kadar tiroglobulin serial setelah terapi I-131.
               
Daftar Pustaka

1. Robert J.A, Ernest L.M. Essentials of thyroid cancer management. Spinger.2005; 13: 978-0387-25713-6.
2. Ozols RF, Herbst RS, Colson YL, Gralow J, Bonner J, Curran WJ Jr, et al. Clinical cancer advances 2006: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening—a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2007;25: 146–62.
3. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205–16.
4. Raut CP, Posner M, Desai J, Morgan JA, George S, Zahrieh D, et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006;24:2325–31.
5. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154: 787–803.
6. Pacini F, DeGroot LJ. Thyroid neoplasia. In: DeGroot LJ, Jameson JL, editors. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia; Saunders, 2001: 1541–1566.
7. Spencer CA. Thyroglobulin. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar’s The Thyroid: The Fundamental and Clinical Text. 7th ed. Philadelphia; Lippincott- Raven, 1996: 406–415.
8. Filesi M, Signore A, Ventroni G, Melacrinis F, Ronga G. Role of initial iodine-131 whole body scan and serum thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma metastases. J Nucl Med 1998; 39: 1542–1546.
9. Roelants V, Nayer P, Bouckaet A, Beckers C. The predictive value of serum thyroglobulin in the follow-up of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med 1997; 24: 722– 727.
10. Ronga G, Fiorentino A, Paserio E, Signore A, Todino V, Tummarello MA, et al. Can iodine-131 whole body scan be replaced by thyroglobulin measurement in the post-surgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma? J Nucl Med 1990; 31: 1766–1771.
11. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carci Menendez Torre E, Lopez Carballo MT, Rodriguez Erdozain RM, et al. Prognostic value of thyroglobulin serum levels and 131I wholebody scan after initial treatment of low-risk differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2004;14:301–6. noma. N Eng J Med 1998; 338: 297–306.
12. Pineda JD, Lee T, Ain K, Reynolds JC, Robbins J. Iodine- 131 therapy for thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin and negative diagnostic scan. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1488–1492.
13. Alnafisi NS, Driedger AA, Coates G, Moote DJ, Raphael SJ. FDG PET of recurrent or metastatic 131I-negative papillary thyroid carcinoma. J Nucl Med 2000; 41: 1010–1015.
14. Unal S, Menda Y, Adalet I, Boztepe H, Ozbey N, Alagol F, et al. Thallium-201, technetium-99m-tetrofosmin and iodine- 131 in detecting differentiated thyroid carcinoma metastases. J Nucl Med 1998; 39: 1897–1902.
15. Gallowitsch HJ, Mikosch P, Kresnik E, Unterweger O, Gomez I, Lind P. Thyroglobulin and low-dose iodine-131 and technetium-99m-tetrofosmin whole-body scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1998; 39: 870–875.
16. Grunwald F, Menzel C, Bender H, Palmedo H, Willkomm P, Ruhlmann J, et al. Comparison of 18FDG-PET with 131iodine and 99mTc-sestamibi scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 1997; 7: 327–335.
17. Fridrich L, Messa C, Landoni C, Lucignani G, Moncayo R, Kendler D, et al. Whole body scintigraphy with 99mTc- MIBI, 18F-FDG and 131I in patients with metastatic thyroid carcinoma. Nucl Med Commum 1997; 18: 3–9.
18. Chung JK, So Y, Lee JS, Choi CW, Lim SM, Lee DS, et al. Value of FDG PET in papillary thyroid carcinoma with negative 131I whole-body scan. J Nucl Med 1999; 40: 986– 992.
19. Schluter B, Bohuslavizki KH, Beyer W, Plotkin M, Buchert R, Clausen M. Impact of FDG PET on patients with differentiated thyroid cancer who present with elevated thyroglobulin and negative 131I scan. J Nucl Med 2001; 42: 71– 76.
20. Giammarile F, Hafdi Z, Bournaud C, Janier M, Houzard C, Desuzinges C, et al. Is 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) scintigraphy with non-dedicated positron emission tomography useful in the diagnostic management of suspected metastatic thyroid carcinoma in patients with no detectable radioiodine uptake? Eur J Endocrinol 2003; 149: 293–300.
21. Wang W, Macapinlac H, Larson SM, Yeh SDJ, Akhurst T, Finn RD, et al. 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography localizes residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic 131I whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2291–2302.
22. Joensuu H, Ahonen A. Imaging of metastases of thyroid carcinoma with fluorine-18 fluorodeoxyglucose. J Nucl Med 1987; 28: 910–914.
23. Larson SM, Robins R. Positron emission tomography in thyroid cancer management. Semin Roentgenol 2002; 37:169–174.
24. Feine U, Leitzenmayer R, Hanke JP, Held J, Worhle H, Muller-Schenbrg W. Fluorine-18-FDG and Iodine-131- iodide uptake in thyroid cancer. J Nucl Med 1997; 37: 1468–1472.
25. Grunwald F, Kalicke T, Feine U, Lietzenmayer R, Scheidhauer K, Dietlein M, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in thyroid cancer: results of a multicentre study. Eur J Nucl Med 1999; 26: 1547–1552.
26. Wang W, Macapinlac H, Larson SM, Yeh SDJ, Akhurst T, Finn RD, et al. 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography localizes residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic 131I whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2291–2302.
27. Kim S, Chung J-K, Shin JH, Min HS, Kang JH, So Y, et al. Expression patterns on N-ras oncogene, glucose transporter- 1 gene and thyroid specific genes in papillary thyroid carcinoma. J Nucl Med 2003; 44: 41p.
28. Westbury C, Vini L, Fisher C, Harmer C. Recurrent differentiated thyroid cancer without elevation of serum thyroglobulin. Thyroid 2000; 10: 171–176.
29. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154: 787–803.
30. Kwekkenboom DJ, Reubi JC, Lamberts SWJ, Bruining HA, Mulder AH, Oei HY and Krenning EP: in vivo somatostatin receptor imaging in medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 76: 1413-1417, 1993.
31. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, Kovacs P, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ. 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med. 2007 Apr;48 (4):508-18.
32. Ambrosini V, Castellucci P, Rubello D, Nanni C, Musto A, Allegri V, Montini GC, Mattioli S, Grassetto G, Al-Nahhas A, Franchi R, Fanti S. 68Ga-DOTA-NOC: a new PET tracer for evaluating patients with bronchial carcinoid. Nucl Med Commun. 2009 Apr;30 (4):281-6.
33. Klutmann S, Bohuslavizki KH, Brenner W, Behnke A, Tietje N, Kröger S, Hugo HH, Mehdorn HM, Clausen M, Henze E. Somatostatin receptor scintigraphy in postsurgical follow-up examinations of meningioma. J Nucl Med. 1998 Nov;39(11):1913-7.
34. Giammarile F, Houzard C, Bournaud C, Hafdi Z, Sassolas G, Borson C F. Diagnostic management of suspected metastatic thyroid carcinoma: Clinical value of octreotide scintigraphy in patients with negative high-dose radioiodine scans. Eur J Endocrinol 2004; 150: 277-283.
35. Gonzalez N, Moddy TW, Igarashi S, Ito T, Jensen RT, Bombesin related peptides and their receptors. Curr Opin Endrocrinol Diabetes Obes 2008; 15(1):58-64.
36. Schroeder RPJ, Muller C, Reneman S, Melis ML, Breeman WAP, Blois E, et al. A standardized study to compare prostate cancer targeting efficacy of five radiolabelled bombesin analogues. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: 1386-96.
37. Irina Velikyan, Prospective of 68Ga-Radiopharmaceutical Development. Ivyspring 2014; 4(1):47-80.
38. Maecke HR, Hofmann M, Haberkorn U. 68Ga-Labeled peptides in tumor imaging. J Nucl Med 2005; 46:172-178.
39. Zhernosekov KP, Filosofov DV, Baum RP, Aschoff P, Bihl H, Razbash AA, et al. Processing of Generator-Produced 68Ga for Medical Apllication. J Nucl Med 2007: 48: 1741-8.
40. Baum R. Ga-68 Labelled Radiopharmaceuticals for Molecular Imaging of Cancer Using PET/CT - Present State and Future Perspectives. 2010 February 25. Available from: URL: http://www.singaporeradiology2010.com/programme_detailed.pdf.
41. Hofmann M, Maecke H, Börner R, Weckesser E, Schöffski P, Oei L, Schumacher J, Henze M, Heppeler A, Meyer J, Knapp H. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med. 2001 Dec;28 (12):1751-7.
42. Virgolini I, Ambrosini V, Bomanji J B, Fanti S, Gabriel M et al. Procedure Guidelines For PET/CT Tumour Imaging with 68Ga-DOTA conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 1512-3.
43. Woelfl, S. Bogner, H. Huber, Expression of Somatostatin receptor subtype 2 and subtype 5 in thyroid malignancies. Schattauer, 2014.
44. Tan EH, Goh SW. Exploring new frontiers in molecular imaging: Emergence of 68Ga PET/CT. World J Radiol 2010 February 28;2(2): 55-67.
45. Henze M, Schulmacher J, Hipp P, Kowlaski J, Becker DW, Doll J, et al. PET imaging of somatostatin receptor using 68Ga DOTA-D-Phe1-Tyr3-Octreotide: first results in patients with meningiomas. J Nucl Med 2001; 42: 1053-6.
46. Giorgio T, Guido R, Vittoria R. Expression of somatostatin receptors may guide the use of somatostatin receptor imaging and therapy in differentiated thyroid cancer: hormones 2012; 11(3):230-232.
47. Parveen K, Sneh L, Punit S, Harmandeep S, Malhotra A. Prospective evaluation of 68Ga-DOTANOC PET-CT in differentiated thyroid cancer patients with raised thyroglobulin and negative 131I-whole body scan: comparison with 18F-FDG PET-CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014.
48. Zhernosekov KP, Filosofov DV, Baum RP, et al. Processing of generator-produced 68Ga for medical application. J Nucl Med. 2007;48:1741–8.
49. Grunwald F, Kalicke T, Feine U, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in thyroid cancer: results of a multicentre study. Eur J Nucl Med. 1999;26:1547–52.
50. Klagge A, Krause K, Schierle K, Steinert F, Dralle H, Fuhrer D. Somatostatin receptor subtype expression in human thyroid tumours. Horm Metab Res. 2010;42:237–40.
51. Eik Hock Tan, Soon Whatt Goh. Exploring new frontiers in molecular imaging: Emergence of 68Ga PET/CT. World J Radiol 2010 February 28; 2(2): 55-67.Presentation1