Somatostatin dan Reseptor Somatostatin pada Kanker Tiroid

Referat ke-4 (dr Meutia Sari)

Sekitar 30 tahun yang lalu ditemukan tetradecapeptide kecil yang dapat menghambat pelepasan hormone pertumbuhan yang berasal dari hipotalamus. Peptide tersebut disebut faktor yang menghambat pelepasan somatotropin/ somatotrophin release inhibiting factor (SRIF) atau somatostatin (SST).

2.1 Somatostatin

Somatostatin merupakan cyclic neuropeptide yang dihasilkan oleh sel-sel neuron yang terdapat di sistem saraf pusat maupun perifer dan pada sel-sel endokrin. Dalam jumlah yang sangat kecil somatostatin juga diketahui dapat dihasilkan oleh plasenta, ginjal, retina dan sel-sel sistem imun tubuh.

Somatostatin adalah peptida alamiah yang terdiri dari 14 asam amino siklik dengan berbagai fungsi biologis yang muncul melalui ikatannya dengan reseptor somatostatin pada membran sel. Somatostatin banyak ditemukan di otak, neuron perifer, endokrin pankreas, dan traktus gastrointestinal.

2.2 Reseptor Somatostatin

Ekspresi reseptor somatostatin ditemukan pada sejumlah tumor. Tumor neuroendokrin merupakan jenis tumor yang telah dicitra dan diterapi secara luas dengan analog somatostatin.

2.2.1 Tumor-tumor dengan ekspresi reseptor tinggi antara lain:

1.      Tumor gastro-entero-pancreatic/GEP (carcinoid, gastrinoma, insulinoma, glukagonoma dll).

2.      Tumor sistem simpatoadrenal (feokromositoma, paraganglioma, neuroblastoma, dan ganglioneuroma)

3.      Karsinoma tiroid medulare.

4.      Adenoma hipofisis.

5.      Karsinoma sel Merkel.

6.      Small cell lung cancer.

 2.1.2 Tumor-tumor dengan ekspresi reseptor SST rendah antara lain:

1.      Karsinoma payudara.

2.      Melanoma.

3.      Limfoma,

4.      Karsinoma prostat,

5.      Non-small cell lung cancer.

6.      Sarkoma.

7.      Renal cell carcinoma.

8.      karsinoma tiroid berdiferensiasi.

9.      Astrositoma .

10.  Meningioma.

            Pelepasan somatostatin oleh sel-sel neuron dan sel-sel endokrin, diaktivasi oleh proses depolarisasi membran dan peningkatan konsentrasi Ca²⁺. Pelepasan somatostatin dapat distimulasi oleh berbagai hormon seperti growth hormone-releasing hormone (GHRH) dan corticotropin- releasing hormone (CRH), neuropeptide, neurotrasmiter, sitokin dan faktor-faktor pertubuhan. Sedangkan neurotransmitters γ aminobutiric acid (GABA), opiat, cytokines IL-1, TNFα, IL-6 dan TGFβ menghambat sekresi somatostatin.

            Somatostatin bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor protein G/ G protein-coupled receptors (GPCRs). Terdapat 5 reseptor somatostatin pada manusia (SSRT1, SSRT2, SSRT3, SSRT4, SSRT5), dengan SSRT2 dikelompokan lebih lanjut menjadi subtipe 2A dan 2B. 

            Karsinoma tiroid terutama tipe berdiferensiasi baik atau well- differentiated, mempunya proknosis yang baik karena sebagian besar dapat diterapi dengan yodium radioaktif (¹³¹I). Namun pada tipe karsinoma tiroid yang tidak menangkap ¹³¹I, seperti karsinoma tiroid tipe medullary atau karsinoma tiroid yang mengalami dedifferentiated, terapi yang optimal sangat terbatas dan proknosisnya kurang. Pada keadaan klinis seperti ini, ekspresi dari reseptor somatostatin (SSTRs) dapat berperan penting. Ekspresi yang berlebih (over- expression) dari reseptor somatostatin yang berikatan dengan radioaktif yang dilabel dengan analog somatostatin dapat digunakan untuk diagnosis dan terapi.

            Studi oleh S. Woelfl dkk, yang bertujuan untuk menganalisa pola ekspresi dari SSTR2 dan SSTR5 pada karsinoma tiroid pada 87 subjek (terdiri dari; 52 pasien dengan karsinoma tiroid papiler, 24 dengan karsinoma tiroid fokuler, 6 dengan karsinoma tiroid medulari, 2 dengan karsinoma tiroid berdiferensiasi buruk dan 3 dengan karsinoma tiroid anaplastik, ditemukan bahwa;

             Ekspresi SSTR2 ditemukan pada 10 dari 87 sampel, 75 dari 87 sampel menunjukkan positif SSTR5 dan 2 sampel tidak diobserfasi. Semua sampel yang positif mengekspresikan SSTR2 ditemukan juga mengekspresikan SSTR5. Tidak ada sampel yang hanya mengekspresikan SSTR2, tetapi terdapat 65 sampel yang hanya mengekspresikan SSTR5.

            Pada pasien dengan karsinoma tiroid papiler; 2 dari 52 (3.84%) menunjukkan eskpresi dari SSTR2, 47 dari 52 (90.38%) mengekspresikan SSTR5, 2 (4.84%) mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 dan 5 (9.61%) tidak menunjukkan ekpresi dari SSTR2 maupun SSTR5. Tidak ada pasien yang hanya mengekspresikan SSTR2 saja dan 45 (86.53%) positif hanya mengekspresikan SSTR5.

            Pada pasien dengan karsinoma tiroid folikuler; 4 dari 24 (16.66%) mengekspresikan SSTR2, 21 (87.50%) mengekspresikan SSTR5, 4 (16.66%) mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 dan 17 970.83%) hanya mengekspresikan SSTR5.

            Pada pasien dengan karsinoma tiroid medulari; 3 dari 6 (50%) mengekspresikan SSTR5 dan 3 (50%) mengekspresikan SSTR5 dan SSTR2.

            Satu dari dua pasien dengan poor differentiated carcinoma, positif mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 sedangkan satu lainnya tidak tidak mengekspresikan kedua-duanya. Pada tiga pasien dengan karsinoma tiroid anaplastik, seluruhnya tidak mengekspresikan SSTR2 maupun SSTR5.

Simpulan dari penelitian ini menunjukkan bahwa SSTR2 diekspresikan hanya sebagian kecil dari karsinoma tiroid, sebagian besar karsinoma tiroid mengekspresikan SSTR2 dan SSTR5 secara bersamaan.

Druckenthaner dkk. melaporkan bahwa SSRT2 merupakan reseptor yang paling banyak ditemukan, yaitu pada >68% subjek penelitian. SSRT3 hanya ditemukan pada 31%, SSRT5 pada 44%, serta SSRT1 dan SSRT4 tidak terdeteksi.

Ain dkk. melaporkan sebagian besar cell lines karsinoma tiroid mengekspresikan SSRT3 dan SSRT5, dengan ekspresi SSRT1 bervariasi, serta hanya sedikit ekspresi SSRT2. Ekspresi SSRT4 hanya positif pada satu dari sampel penelitian mereka^.

Kepustakaan mengenai ekspresi reseptor somatostatin pada tumor tiroid bervariasi, mungkin bergantung pada metode yang digunakan. Ekspresi SSRT pada karsinoma tiroid berdiferensiasi juga heterogen.

⁶⁸Ga-DOTA-Conjugated Peptides PET/CT   Pada Karsinoma Tiroid

⁶⁸Ga secara praktis telah dikenal sejak tahun 1950.  Penggunaan generator ⁶⁸Ga mulai dikembangkan sejak tahun 1960. Setelah itu para peneliti dan klinisi mulai memahami manfaat penggunaan radionuklida pengemisi positron tersebut. Namun pencitraan molekuler mulai berkemang beberapa tahun terakhir sejalan dengan perkembangan peptida buatan yang sesuai baik untuk diagnosis maupun terapi.

3.1 ⁶⁸Gallium

⁶⁸Ga meluruh dengan mengemisikan positron (89%) 1.92 MeV dan melalui electron capture (11%) menjadi ⁶⁸Zn stabil. ⁶⁸Ga bersifat logam dapat diperoleh dari radionuklida induk ⁶⁸Ge dengan waktu paruh 271 hari. ⁶⁸Ga dapat dielusi dari bentuk ⁶⁸Ge padat. Generator radionuklida ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga yang tersedia saat ini sebagian besar bebasis fase padat TlO2, sehingga ion ⁶⁸Ga3+ dapat dengan mudah dielusi. Ada beberapa keuntungan menggunakan ⁶⁸Ga, antara lain:

1.      Diproduksi oleh generator sehingga tidak diperlukan fasilitas siklotron.

2.      ⁶⁸Ga adalah radiometal dan mudah berikatan dengan chelator dan ligan, dibandingkan proses pemurnian kimia ¹⁸F. Contoh chelator bifungsional antara lain EDTA dan diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA).

3.      Berasal dari radionuklida induk (⁶⁸Ge) dengan waktu paruh panjang sehingga generator dapat digunakan sampai satu tahun. Selain itu, waktu paruh ⁶⁸Ga yang pendek yaitu 68 menit sesuai dengan farmakokinetik sejumlah peptida, sehingga perunut tertanda ⁶⁸Ga memiliki bersihan, difusi, dan lokalisasi target yang cepat.^21-23

3.2 Pencitraan Reseptor Somatostatin

Prinsip pencitraan reseptor somatostatin berdasarkan ikatan ligan somatostatin yang stabil dengan radionuklida (misal ¹¹¹In, ^99mTc, ⁶⁸Ga) melalui chelating agent sebelum disuntikan ke tubuh pasien, kemudian diinternalisasi oleh jaringan target berdasarkan ekspresi SSRT (gambar 1).²⁴ Penelitian in-vitro membuktikan bahwa subtipe SSRT yang berbeda akan menangkap radiofarmaka dengan jumlah yang berbeda. Waktu paruh somatostatin pendek (<2 menit) sehingga kurang sesuai baik untuk diagnosis maupun terapi. Oleh sebab itu dikembangkan analog somatostatin sintetis dengan waktu paruh yang sesuai untuk tujuan pencitraan dan terapi. Pencitraan dengan mengguanakan analog SST petanda radionuklida pertama kali dilabel dengan ¹²³I, ¹¹¹In, ^99mTc dan terbukti bermanfaat dalam mediagnosis tumor yang positif mengekspresikan reseptor SST. kemampuan mendeteksinya dilaporkan berkisar 50% and 100% pada studi yang berbeda.

Gambar 1. A) Prinsip interaksi antara agent sebagai targeting vector, chelator dan radionuclide. B) Gambaran interaksi antara agent yang dilabel dengan ⁶⁸Ga untuk pencitraan (kiri) dan gambaran interaksi antara agent yang dilabel dengan ¹⁷⁷Lu dan ikatan nya dengan sel reseptor untuk tujuan terapi (terapheutik) (kanan).

Analog somatostatin pertanda radionuklida pertama yaitu Octreoscan (¹¹¹In-DTPA-octreotide) dilakukan pada awal 1990 untuk pasien neuroendokrin. Octreotide adalah analog somatostatin yang terdiri dari 8 asam amino, 4 diantaranya identik, serta memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan afinitas dengan SSRT2, SSRT3, dan SSRT5 yang lebih baik dibanding somatostatin. Karakteristik tersebut menjadikan pencitraan octreotide lebih sensitif dalam mendeteksi tumor neuroendokrin.

Octreotide adalah peptida dengan 8 asam amino siklik yang dapat ditandai dengan ⁶⁸Ga melalui chelator bifungsional DTPA. Namun penelitian in-vitro telah menunjukan bahwa tetap terjadi trans-chelation gallium. conjugat octreotide yang stabil in-vitro dan in-vivo disintesis menggunakan chelator bifungsional desferrioxoamine. Konjugat ini dibersihkan dari sirkulasi melalui ginjal secara cepat dan menunjukan uptake oleh tumor yang tinggi. Senyawa turunan octreotide kemudian dikembangkan supaya dapat ditandai dengan radiometal secara stabil dan memiliki afinitas terhadap reseptor somatostatin yang lebih baik dibandingkan octreoscan. Sebagian besar analog yang dikembangkan ini menggunakan 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) sebagai chelating agent, sehingga terbentuk kompleks yang stabil secara termodinamis dan kinetis. Contoh analog somatostatin yang baru antara lain:

1.      TOC [D-Phe-Cys-Try-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)]; Phe diganti dengan Tyr pada 3 posisi, hasilnya meningkatkan internalisasi dan uptake kontras akan lebih tinggi pada in vivo.

2.      TATE [DPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr]; suatu analog kelompok hydroxyl yang pada ujung C diganti dengan suatu kelompok carboxylic bebas, sehingga afinitas ikatannnya meningkat dan sangat sesuai untuk SSRT2.²⁷

3.      NOC[D-Phe-Cys-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)]; Phe diganti dengan Nal, mengasilkan senyawa dengan afinitas tinggi pada SSRT2,SSRT3 dan SSRT5.

Pencitraan analog somatostatin tertanda ⁶⁸Ga dengan PET/CT telah dilakukan pada lebih dari 5800 kasus di Bad Berka – Jerman pada awal tahun 2009. Dari pengalaman tersebut, disimpulkan bahwa pencitraan analog somatostatin bersifat fleksibel, cepat, memberikan paparan radiasi rendah dan lebih hemat biaya dibandingkan dengan Octreoscan. Selain itu, dapat juga digunakan untuk pemilihan pasien yang mendapat terapi peptide receptor radionuclide therapy (PPRT) dan evaluasi respon terapi. Ekspresi reseptor analog somatostatin ditemukan pada sebagian besar tumor, sehingga pencitraan reseptor somatostatin memiliki aplikasi klinis yang luas.

3.3 Distribusi up-take fisiologis ⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides.

⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides secar cepat dibersihkan dari darah, sehingga dalam waktu 4 jam tidak terdeteksi pada serum dan urin. Akumulasi maksimal di dalam tumor dicapai 50-70 menit pasca-penyuntikan. Uptake pada ginjal rata- rata <50% dibandingkan uptake pada limpa. Bersihan seluruhnya melalui ginjal.

Reseptor somatostatin diekspresikan oleh cel-sel neuroendokrin dan non-neuroendokrin. Uptake fisologis dapat dijumpai pada beberapa organ, seperti; liver, limpa, kelenjar pituitary, kelenjar tiroid, ginjal, kelenjar adrenal, kelenjar saliva, stomach wall, bowel. Pankreas menunjukkan uptake ⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides yang bervariasi. Terdapat 5 subtipe reseptor SST pada pancreas, namun SSRT2 yang paling banyak ditemukan. Kelenjar prostat dan jaringan glandular dari payudara menunjukkan uptake dengan derajat rendah dan difuse ⁶⁸Ga-DOTA-conjugate peptides.

3.4 ⁶⁸Ga-DOTA-conjugated peptides PET/CT pada karsinoma tiroid.

Prinsip pencitraan tumor tiroid dengan SRS berdasarkan ekspresi SSRT pada jaringan target, Peranan SRS pada pencitraan tumor tiroid mulai dilakukan pada pertengahan tahun 1990. Dengan adanya PET dan berkembangnya analog somatostatin baru, maka sensitivitas dan spesifisitas meningkat secara signifikan. ⁶⁸Ga SSR dapat digunakan secara klinis pada pasien karsinoma tiroid non-meduler yang tidak menangkap iodium radioaktif, serta untuk menilai kelayakan pemberian terapi dan respon PRRT. ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, ⁶⁸Ga-DOTA-NOC dan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE, seluruhnya dapat berikatan dengan SST reseptor tipe 2 (SSRT2).^{31 68}Ga-DOTA-NOC  menunjukkan afinitas yang kuat dengan SST reseptor tipe 3 and 5, sedangkan ⁶⁸Ga-DOTA-TOC berikatan juga dengan SST reseptor tipe 5 walaupun dengan afinitas yang rendah dibadingkan dengan ⁶⁸Ga-DOTA-NOC. ⁶⁸Ga-DOTA-TATE menunjukkan afinitas yang lebih dominan dengan SST receptor tipe 2.

Meltem Ocak dkk, membandingkan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE dan ⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik (peningkatan kadar tiroglobulin dan sidik seluruh tubuh dengan ¹³¹I negatif). Hasilnya adalah ⁶⁸Ga-DOTA-TATE  menunjukkan uptake yang lebih tinggi pada lesi-lesi patologis dibandingkan dengan ⁶⁸Ga-DOTA-NOC, sehingga lebih menguntungkan (gambar 2). Hal ini dapat menjadi pertimbangan pada saat memilih analog SST untuk terapi radionuklida yang berbasis reseptor peptide.

Dari 13 pasien, 5 menunjukkan hasil negatif dan 8 pasien menunjukkan hasil positif adanya uptake patologis pada pencitraan dengan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE dan ⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT. 45 lesi ditemukan pada pencitraan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE PET/CT dan 42 pada pencitraan  ⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT. Ketidak sesuaian jumlah temuan lesi pada pencitraan dengan ⁶⁸Ga-DOTA-TATE dan ⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT dikarenakan kurangnya uptake pada lesi.

Terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate pada Karsinoma Tiroid

4.1 Terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate

¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate adalah jenis terapi bersasaran yang terdiri dari ¹⁷⁷Lu sebagai senyawa yang memancarkan radiasi dan Octretate yang merupakan bentuk sintesis (analog) somatostatin. Tujuan terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate adalah untuk menghambat pertumbuhan tumor, mengurangi ukuran tumor dan mengurangi gejala yang di sebabkan oleh tumor. Terapi ini diberikan sebanyak 4 siklus dalam waktu 8-12 bulan. Terapi ini ditujukan pada karsinoma tiroid yang telah mengalami dediferensiasi sehingga tidak avid ¹³¹I. Di UK, terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate telah digunakan sejak 15 tahun yang lalu dan lebih banyak diperuntukan pada pasien dengan tumor neuroendokrin. Hasilnya diperoleh lebih dari setengah dari total pasien yang mendapat terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate sebanyak 4 siklus, mengalami pengurangan ukuran tumor, 1/3 pasien lainnya respon tumor stabil dan sisanya tidak mendapat keuntungan dari terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate.

4.2 Efek samping dari terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate.

Terdapat dua jenis efek samping yang dapat ditimbulkan oleh terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate yaitu: efek samping yang dihubungkan dengan terapi dan efek samping yang dihubungkan dengan dosis radiasi yang diterima oleh tubuh pasien.

4.2.1 Efek samping yang dihubungkan dengan terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate;

1.      Mual dan muntah. Ini umumnya terjadi pada hari pertama pemberian terapi dan dapat di atasi dengan pemberian obat anti mual.

2.      Timbul rasa nyeri akibat proses inflamasi pada tumor, kususnya metastases tumor yang terdapat pada tulang, hati dan pancreas. Efek samping ini biasanya berlangsung selama 3 hari selama terapi berlangsung. Efek samping ini dapat diatasi dengan pemberian steroid dosis rendah (dexametason). Jika nyeri tidak kunjung hilang, pasien disarankan untuk melakukan pemeriksaan darah dan fungsi hati (hal ini dapat terjadi karena gangguan fungsi hati).

3.      Pusing, berkeringat, palpitasi dan diare dapat timbul pada 24 jam awal pasca pemberian terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate.

4.      Kerontokan rambut yang minimal selama terapi. Tetapi tidak sampai menimbulkan kebotakan dan rambut akan kembali tumbuh setelah terapi selesai. Berbeda dengan kerontokan rambut yang diakibatkan oleh kemoterapi yang terjadinya lebih signifikan.

5.      Mudah lelah biasanya muncul beberapa minggu pasca-terapi.

6.      Beberapa pasien dilaporkan mengalami penurunan nafsu makan selama 7-14 hari pasca terapi.

4.2.2 Efek samping yang dihubungkan dengan dosis radiasi:

Pemberian terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate dapat berpengaruh pada beberapa bagian tubuh, kususnya pada sumsum tulang dan ginjal. Sumsum tulang memproduksi sel-sel darah, beberapa sel darah dapat berkurang jumlahnya. Fungsi ginjal juga dapat menurun. Hal ini dapat dicurigai jika pasien merasa lelah melebihi beban aktivitasnya atau mudah terserang infeksi virus dalam rentang waktu 10 hari atau 4-6 minggu setelah terapi diberikan. Pasien sangat disarankan untuk melakukan pemeriksaan darah yang bertujuan untuk pemantauan efek samping tersebut. Efek samping yang sangat jarang lainnya adalah kerusakan sel-sel normal lainnya walaupun sel-sel tersebut menerima dalam jumlah sangat kecil radiasi. Efek samping ini ditandai dengan nyeri yang timbul lebih dari 72 jam setelah terapi dan tidak dapat hilang atau reda dengan obat analgetik. Pada saat efek ini timbul, pasien di sarankan untuk kontrol ke dokter kedoteran nuklir kembali (72 jam pasca terapi pasien tidak dalam masa rawat isolasi).

¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate tidak diperbolehkan diberikan pada wanita hamil karena dapat berefek pada perkembangan janin. Sebelum terapi di berikan pada pasien wanita, pemeriksaan tes kehamilan harus dilakukan dan pasien di haruskan menggunakan kontrasepsi untuk mencegah kehamilan.

4.3 Persiapan terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Otreotate.

Setiap 1 siklus terapi pasien menjalani rawat isolasi sekitar 2-3 hari. Total siklus yang harus di jalani pasien adalah 4 siklus selama 8-10 bulan dan penilaian akhir dilakukan setelah dua bulan pasca siklus 4 pemberian terapi, yaitu pada bulan ke-12.

Sebelum setiap siklus terapi diberikan, pasien menjalani pemeriksaan darah, fungsi hati , fungsi ginjal (GFR dengan ^99mTc-DTPA), pengukuran kadar TSH, tumor marker seperti tiroglobulin dan pemeriksaan fisik. Riwayat terapi sebelumnya perlu ditanyakan pada pasien, seperti sandostatin LAR atau ianreotide, kapan terakhir kalinya pasien memperoleh terapi obat-obat tersebut. Jika pemakaian sandostatin LAR 2x1 hari, pastikan pasien mendapat terapi sandostatin LAR 12 jam sebelum dan 12 jam setelah terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate.

Lamanya prosedur pemberian terapi dari awal sampai akhir kurang lebih 4 jam, terdiri dari:

1.      Pemasangan cannula pada vena cubiti.

2.      Pemberian obat (3mg Granisetron dalam 100ml NaCI) melaui cannul untuk mencegah mual dan muntah.

3.      Pemberian infus asam amino melalu salah satu cannula, ini bertujuan untuk proteksi ginjal dari radiasi.

4.      Setelah infus asam amino berlangsung 1 jam, pemberian asam amino dihentikan dan dilanjutkan dengan pemberian ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate 200mCi dan ini diberikan selama 30 menit. Setelah pemberian ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate selesai dilanjutkan dengan pemberian asam amino kembali selama 3 jam. Setelah komplit cannula di lepas.

5.      Isolasi. Selama isolasi pasien diharuskan untuk minum sebanyak 250ml setiap 1-2 jam yang bertujuan untuk membersihkan radiasi pada ginjal (mengurangi radiasi pada ginjal).

6.      Pengukuran paparan radiasi. Jika paparan radiasi masih cukup tinggi, pasien tidak diperbolehkan pulang.

7.      Pemeriksaan sidik seluruh tubuh SPECT, pemeriksaan fungsi ginjal (GFR) dan pemeriksaan darah pada hari terakhir terapi.

8.      Pemeriksaan darah dilakukan setiap 2 minggu selama 8 sampai 10 minggu pasca terapi untuk mengetahu apakah terdapat pengaruh terapi ¹⁷⁷Lu-DOTA-Octreotate pada darah, ginjal dan liver.

Terapi Radionuklida yang berlebel peptide pada karsinoma tiroid berdiferensiasi yang non-radioiodine avid

Terapi standar pada pasien dengan karsinoma tiroid berdiferensiasi (folikuler dan papiler) meliputi tiroidektomi total atau near-total yang diikuti oleh ablasi sisa jaringan tiroid dengan ¹³¹I. Walaupun memiliki prognosis yang baik dengan kombinasi kedua terapi tersebut cukup memberikan hasil yang baik, namun kejadian recurrence masih dapat terjadi pada sekitar 20% pasien pada beberapa waktu setelah terapi. Pemantauan pada pasien tersebut dilakukan dengan pemantauan kadar tiroglobulin (Tg) serum dan sidik seluruh tubuh dengan ¹³¹I. Metastases dan recurrence dapat di temukan pada sidik seluruh tubuh dengan dengan ¹³¹I. Sekitaar 20-30% dari pasien tersebut, pemberian terapi ¹³¹I tidak memberikan hasil yang cukup baik karena tumor tidak lagi menangkap yodium radioaktif (¹³¹I) yang diberikan (mengalami dediferensiasi).  Seperti karsinoma tiroid tipe sel hurthle (HCTC) yang termasuk dalam kelompok karsinoma tiroid folikuler (FTC), diketahui jarang menangkap yodium radioaktif.

Pilihan tatalaksan terapi pada pasien dengan non-iodine uptake (yang tidak menangkap ¹³¹I) masih sangat terbatas. Adanya dediferensiasi pada karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC) dihubungkan dengan prognosis yang lebih buruk, yang sebagian besar pasiennya tidak dapat diterapi dengan radioidine (¹³¹I). Pasien karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC) dengan metastases paru yang menangkap (up-take) ¹³¹I memiliki survival 5 tahun (60%), dibandingkan pada pasien dengan karsinoma tiroid yang tidak menangkap radioiodine (¹³¹I) (30%).^41,42 Terapi radiasi ekternal (EBRT) dapat diberikan namun hanya pada bagian lokal tertentu, sedangkan pemberian kemoterapi masih memberikan hasil yang mengecewakan.

Pada pasien dengan penigkatan kadar tiroglobulin serum dengan hasil sidik seluruh tubuh ¹³¹I menunjukkan hasil yang negatif, pencitraan dengan ¹¹¹In yang dilabel dengan analog somatostastin (¹¹¹In-Octreotide) dapat menjadi pilihan. Beberapa laporan menunjukkan penangkapan (up-take) ¹¹¹In-Octreotide pada metastases atau pada karsinoma tiroid yang recurrent. Akibatnya penggunaan analog somatostatin untuk terapi bersasaran (PRRT) menjadi sangat menarik perhatian dan mulai di gunakan secara luas pada pasien karsinoma tiroid yang mengalami dediferensiasi (tidak menangkap ¹³¹I ). Terapi dengan ⁹⁰Y-DOTATOC atau ¹⁷⁷Lu-DOTATATE yang dilabel dengan analog somatostatin mulai banyak di gunakan pada pasien tersebut.

Studi yang dilakukan oleh Jaap J.M dkk, pada 5 pasien DTC (table 2) yang diterapi dengan ¹⁷⁷Lu-DOTATATE. Seluruh pasien menjalani sidik seluruh tubuh dengan ¹¹¹I-Octreotate, CT dan MRI pre-terapi ¹⁷⁷Lu-DOTATATE.

Hasil studi pada 5 pasien tersebut diperoleh bahwa (tabel 3):

1.      Pada pasien pertama dengan diagnosis karsinoma tiroid papiler dan metastases supraklavikula. Pasien dengan riwayat terapi ¹³¹I sebanyak 4 kali, hasil sidik seluruh tubuh ¹³¹I negatif sedangkan sidik seluruh tubuh dengan ¹¹¹In-Octreotate positif uptake. Setelah pemberian 8 siklus terapai ¹⁷⁷Lu-DOTATATE diperoleh hasil stabil disease (SD). Setelah 18 bulan pasca-terapi pertama ditemukan peningkatan kadar tiroglobulin sehingga dilakukan pemeriksaan CT dan diperoleh hasil progressive disease (PD) dan 4 tahun pasca terapi pasien meninggal.

2.      Pasien ke-2 dengan diagnosis karsinoma tiroid folikuler dan riwayat terapi ¹³¹I, EBRT dan kemoterapi. Sidik seluruh tubuh dengan ¹¹¹In-Octreotate ditemukan hasil positif. Setelah pemberian terapi 3 siklus ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, ditemukan progresifitas tumor dan peningkatan kadar Tg. Dua minggu pasca terapi terakhir pasien meninggal.

3.      Pasien ke-3 dengan diagnosis karsinoma tiroid tipe sel hurthle dan riwayat terapi ¹³¹I. Hasil sidik seluruh tubuh dengan ¹²³I menunjukkan hasil yang negatif, sedangkan sidik seluruh tubuh dengan ¹¹¹In-Octreotate positif. Pasien diterapi dengan 177Lu-DOTATATE sebanyak 8 siklus. Enam bulan pasca terapi ditemukan minor remission (MRe) dan penurunan kadar Tg.

4.      Pasien ke-4 dengan diagnosis karsinoma tiroid sel hurthle dan riwayat terapi ¹³¹I. Walaupun ditemukan positif up-take di paru pasca terapi ¹³¹I, namun tidak ditemukan hasil yang cukup baik, sehingga dilakukan sidik seluruh tubuh dengan ¹¹¹In-Octreotate dan hasilnya positif. Pasien mendapat terapi ¹⁷⁷Lu-DOTATATE sebanyak 4 siklus. Pasca pemberian terapi ¹⁷⁷Lu-DOTATATE terakhir, ditemukan penurunan kadar Tg. Pada pemeriksaan CT scan pasca terapi terkahir, tidak ditemukan adanya pengurangan ukuran tumor, namun dilaporkan bahwa adanya inhomogeneous pada tumor yang sesuai untuk suatu proses nekrosis.

5.      Pasien ke-5 dengan karsinoma tiroid sel hurthle dan terapai ablasi dengan ¹³¹I dan EBRT. Pertumbuhan lesi patologis di leher yang terus menekan trakea dan menyebabkan pasien mengalami stridor. Pasien diberikan terapi ¹⁷⁷Lu-DOTATATE sebanyak 3 siklus. Setelah terapi ke-2, ditemukan penurunan kadar Tg dan hasil CT scan menunjukkan regresi  dari lesi yang terdapat pada trakea dan penyusutan 50% 12 bulan pasca terapi terakhir.

Pilihan terapi pada pasien DTC yang recurrent atau metastasis yang tidak menangkap ¹³¹I (refractory) sangat terbatas. Hilangnya kemampuan menangkap ¹³¹I atau dediferensiasi dihubungkan dengan sifat tumor yang lebih agresip.

Alasan pemberian terapi dengan ¹⁷⁷Lu-DOTATATE pada pasien dengan DTC yang recurrent atau metastasis adalah, karena ditemukan keberhasilan terapi ¹⁷⁷Lu-DOTATATE pada pasien dengan gastroenteropancreatic (NET) yang menunjukkan ekspresi somatostatin. Dengan pengurangan ukuran tumor lebih dari 38%.

Krenning dkk, melaporkan hasil terapi dengan radioisotope yang dilabel dengan analog somatostatin pada 2 orang pasien PTC. Hasilnya 1 pasien menunjukka stabil disease (SD) dan lainya lost follow-up. Pada hasil studi lainnya menunjukkan hasil yang tidak jauh berbeda.

Dari beberapa studi menunjukkan, sejumlah pasien yang diterapi dengan radionuklida yang dilabel dengan analog somatostatin menunjukkan hasil yang tidak terlalu memuaskan dibandingkan pada pasien GEP. Terdapat beberapa alasan diantaranya adalah:

1.      Perbedaan radionuklida yang digunakan untuk melabel analog somatostatin atau sebaliknya. Analog somatostatin DOTATATE mempunyai afinitas dengan SSTR2 10 kali lebih tinggi dibandingkan dengan DOTATOC. 

2.      Perbedaan ekspresi tipe somatostatin, GEP yang lebih dominan mengexpresikan SSTR2 dan SSTR1, sebaliknya DTC lebih dominan mengexpresikan SSTR3, SSTR5 dan SSTR2, sedangkan pada karsinoma tiroid medullary dan sel Hurthle lebih dominan mengexpresikan SSTR2.

Dari hasil beberapa studi di atas ditemukan bahwa, terapi radionuclide yang dilabel dengan analog somatostatin memberikan hasil yang lebih baik pada pasien karsinoma tiroid sel hurthle dibandingkan dengan pasien DTC.

Studi yang dilakukan oleh Hendra Budiawan dkk pada 16 pasien karsinoma tiroid refractory dengan metastasis luas yang diterapi dengan peptide receptor radionuclide therapy (PRRT), diperoleh hasil sebagai berikut:

         

Simpulan

1.      Terdapat 5 reseptor somatostatin pada manusia (SSRT1, SSRT2, SSRT3, SSRT4, SSRT5), dengan SSRT2 dikelompokan lebih lanjut menjadi subtipe 2A dan 2B. Pada karsinoma tiroid, ekspresi reseptor somatostatin bervariasi, namun mayoritas penelitian menunjukkan ekspresi SSRT2 dan SSRT5 dominan pada karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC), sedangkan SSRT2 dominan pada karsinoma tiroid sel hurtle dan medullary.

2.      Keuntungan menggunakan ⁶⁸Ga, antara lain: Diproduksi oleh generator, ⁶⁸Ga adalah radiometal dan mudah berikatan dengan chelator dan ligan, berasal dari radionuklida induk (⁶⁸Ge) dengan waktu paruh panjang sehingga generator dapat digunakan sampai satu tahun. Selain itu, waktu paruh ⁶⁸Ga yang pendek yaitu 68 menit sesuai dengan farmakokinetik sejumlah peptide.

3.      Prinsip pencitraan reseptor somatostatin berdasarkan ikatan ligan somatostatin yang stabil dengan radionuklida (⁶⁸Ga) melalui chelating agent sebelum disuntikan ke tubuh pasien, kemudian diinternalisasi oleh jaringan target berdasarkan ekspresi SSRT.

4.      ⁶⁸Ga-DOTA-cojugated peptides PET/CT dapat digunakan secara klinis pada pasien karsinoma tiroid non-medullary yang tidak menangkap iodium radioaktif (¹³¹I), serta untuk menilai kelayakan pemberian terapi ¹⁷⁷Lu-Octreotate dan menilai respon PRRT.

5.      Dari beberapa studi menunjukkan, sejumlah pasien karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC) yang diterapi dengan radionuklida yang dilabel dengan analog somatostatin menunjukkan hasil yang tidak terlalu memuaskan dibandingkan pada pasien GEP. Terdapat beberapa alasan diantaranya adalah:

a.       Perbedaan radionuklida yang digunakan untuk melabel analog somatostatin atau sebaliknya. Analog somatostatin DOTATATE mempunyai afinitas dengan SSTR2 10 kali lebih tinggi dibandingkan dengan DOTATOC. 

b.      Perbedaan ekspresi tipe somatostatin, GEP yang lebih dominan mengexpresikan SSTR2 dan SSTR1, sebaliknya DTC lebih dominan mengexpresikan SSTR3, SSTR5 dan SSTR2, sedangkan pada karsinoma tiroid medullary dan sel Hurthle lebih dominan mengekspresikan SSTR2.

Daftar Pustaka

1.      Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205–16.

2.      Ozols RF, Herbst RS, Colson YL, Gralow J, Bonner J, Curran WJ Jr, et al. Clinical cancer advances 2006: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening—a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2007;25: 146–62.

3.      Robert J.A, Ernest L.M. Essentials of thyroid cancer management. Spinger.2005; 13: 978-0387-25713-6.

4.      Brazeau, P. et al. Science (1973) 179, 77.

5.      Raut CP, Posner M, Desai J, Morgan JA, George S, Zahrieh D, et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006;24:2325–31.

6.      Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154: 787–803.

7.      Kwekkenboom DJ, Reubi JC, Lamberts SWJ, Bruining HA, Mulder AH, Oei HY and Krenning EP: in vivo somatostatin receptor imaging in medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 76: 1413-1417, 1993.

8.      Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, Kovacs P, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ. ⁶⁸Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med. 2007 Apr;48 (4):508-18.

9.      Ambrosini V, Castellucci P, Rubello D, Nanni C, Musto A, Allegri V, Montini GC, Mattioli S, Grassetto G, Al-Nahhas A, Franchi R, Fanti S. ⁶⁸Ga-DOTA-NOC: a new PET tracer for evaluating patients with bronchial carcinoid. Nucl Med Commun. 2009 Apr;30 (4):281-6.

10.  Klutmann S, Bohuslavizki KH, Brenner W, Behnke A, Tietje N, Kröger S, Hugo HH, Mehdorn HM, Clausen M, Henze E. Somatostatin receptor scintigraphy in postsurgical follow-up examinations of meningioma. J Nucl Med. 1998 Nov;39(11):1913-7.

11.   Henze M, Dimitrakopoulou-Strauss A, Milker-Zabel S, Schuhmacher J, Strauss LG, Doll J, Mäcke HR, Eisenhut M, Debus J, Haberkorn U. Characterization of ⁶⁸Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide kinetics in patients with meningiomas. J Nucl Med. 2005 May;46(5):763-9.

12.  Patel, Y.C. Front. Neuroendocrinol. (1999) 20,157.

13.   Csaba, Z. and Dournaud, P. Neuropeptides (2001) 35, 1.

14.   Olias, G. et al. J. Neurochem. (2004) 89, 1057.

15.  S.B. Noemi, Somatostatin and the somatostatin receptors, spring, 2006.

16.  Taniyama Y, Suzuki T, Mikami Y, Moriya T, Satomi S, Sasano H. Systemic distribution of somatostatin receptor subtypes in human: an immunohistochemical study. Endocr J 2005; 52: 605-611

17.  S.Woelfl, S. Bogner, H. Huber, Expression of Somatostatin receptor subtype 2 and subtype 5 in thyroid malignancies. Schattauer, 2014.

18.  Tan EH, Goh SW. Exploring new frontiers in molecular imaging: Emergence of ⁶⁸Ga PET/CT. World J Radiol 2010 February 28;2(2): 55-67.

19.  Pisarek H, Stepien T, Kubiak R, Borkowska E, Pawlikowskin M. Expression of somatostatin receptor subtypes in human thyroid tumor: the immunohistochemical and molecular biology (RT-PCR) investigation. Thyroid Res 2009;2:1.

20.  Henze M, Schulmacher J, Hipp P, Kowlaski J, Becker DW, Doll J, et al. PET imaging of somatostatin receptor using ⁶⁸Ga DOTA-D-Phe1-Tyr3-Octreotide: first results in patients with meningiomas. J Nucl Med 2001; 42: 1053-6.

21.  Giammarile F, Houzard C, Bournaud C, Hafdi Z, Sassolas G, Borson C F. Diagnostic management of suspected metastatic thyroid carcinoma: Clinical value of octreotide scintigraphy in patients with negative high-dose radioiodine scans. Eur J Endocrinol 2004; 150: 277-283.

22.  Gonzalez N, Moddy TW, Igarashi S, Ito T, Jensen RT, Bombesin related peptides and their receptors. Curr Opin Endrocrinol Diabetes Obes 2008; 15(1):58-64.

23.  Schroeder RPJ, Muller C, Reneman S, Melis ML, Breeman WAP, Blois E, et al. A standardized study to compare prostate cancer targeting efficacy of five radiolabelled bombesin analogues. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: 1386-96.

24.  Irina Velikyan, Prospective of ⁶⁸Ga-Radiopharmaceutical Development. Ivyspring 2014; 4(1):47-80.

25.  Maecke HR, Hofmann M, Haberkorn U. ⁶⁸Ga-Labeled peptides in tumor imaging. J Nucl Med 2005; 46:172-178.

26.  Zhernosekov KP, Filosofov DV, Baum RP, Aschoff P, Bihl H, Razbash AA, et al. Processing of Generator-Produced ⁶⁸Ga for Medical Apllication. J Nucl Med 2007: 48: 1741-8.

27.  Virgolini I, Traub-Weidinger T, Decristoforo C. Nuclear medicine in the detection and management of pancreatic islet-cell tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005;19: 213-227.

28.  Wild D, Schmitt JS, Ginj M, Mäcke HR, Bernard BF, Krenning E, De Jong M, Wenger S, Reubi JC. DOTA-NOC, a high-affinity ligand of somatostatin receptor subtypes 2, 3 and 5 for labelling with various radiometals. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 1338-1347.

29.  Baum R. Ga-68 Labelled Radiopharmaceuticals for Molecular Imaging of Cancer Using PET/CT - Present State and Future Perspectives. 2010 February 25. Available from: URL: http://www.singaporeradiology2010.com/programme_detailed.pdf.

30.  Hofmann M, Maecke H, Börner R, Weckesser E, Schöffski P, Oei L, Schumacher J, Henze M, Heppeler A, Meyer J, Knapp H. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand ⁶⁸Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med. 2001 Dec;28 (12):1751-7.

31.  Kayani I, Conry BG, Groves AM, Win T, Dickson J, Caplin M, Bomanji JB. A comparison of ⁶⁸Ga-DOTATATE and ¹⁸F-FDG PET/CT in pulmonary neuroendocrine tumors. J Nucl Med. 2009 Dec;50 (12):1927-32.

32.  Virgolini I, Ambrosini V, Bomanji J B, Fanti S, Gabriel M et al. Procedure Guidelines For PET/CT Tumour Imaging with ⁶⁸Ga-DOTA conjugated peptides: ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, ⁶⁸Ga-DOTA-NOC, ⁶⁸Ga-DOTA-TATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 1512-3.

33.  Meltem Ocaka, Emre Demircib, Levent Kabasakal, Evaluation and comparison of ⁶⁸Ga DOTA-TATE and ⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT imaging in well-differentiated thyroid cancer. Nuclear Medicine Communications 2013, 34:1084–1089.

34.  www. Guysandstthomas.nhs.uk/leaflets.

35.  London Health Sciences Center. ¹⁷⁷Lu-Octreotate therapy. www.countrynns.com/londen. 2012.

36.  Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med. 1994;97:418–428.

37.  Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med. 1998;338:297–306.

38.  Cooper DS, Schneyer CR. Follicular and Hurthle cell carcinoma of the thyroid. Endocrinol Metab Clin North Am. 1990;19:577–591.

39.  Maxon HR, Smith HS. Radioiodine-131 in the diagnosis and treatment of metastatic well differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am.1990;19:685–718.

40.  Caplan RH, Abellera RM, Kisken WA. Hurthle cell neoplasms of the thyroid gland: reassessment of functional capacity. Thyroid. 1994;4:243–248.

41.  Sherman SI. Thyroid carcinoma. Lancet. 2003;361:501–511.

42.  Sisson JC, Giordano TJ, Jamadar DA, et al. 131-I treatment of micronodular pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma. Cancer. 1996;78:2184–2192.

43.  Shimaoka K, Schoenfeld DA, DeWys WD, Creech RH, DeConti R. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer. 1985;56:2155–2160.

44.  Droz JP, Schlumberger M, Rougier P, Ghosn M, Gardet P, Parmentier C. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy. Tumori. 1990;76:480–483.

45.  Postema PT, De Herder WW, Reubi JC, et al. Somatostatin receptor scintigraphy in non-medullary thyroid cancer. Digestion. 1996;57(suppl 1):36 –37.

46.  Haslinghuis LM, Krenning EP, De Herder WW, Reijs AE, Kwekkeboom DJ. Somatostatin receptor scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. J Endocrinol Invest. 2001;24;415– 422.

47.  Christian JA, Cook GJ, Harmer C. Indium-111-labelled octreotide scintigraphy in the diagnosis and management of non-iodine avid metastatic carcinoma of the thyroid. Br J Cancer. 2003;89:258 –261.

48.  Stokkel MP, Reigman HI, Verkooijen RB, Smit JW. Indium-111-octreotide scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma metastases that do not respond to treatment with high-dose I-131. J Cancer Res Clin Oncol. 2003;129:287–294.

49.  Gorges R, Kahaly G, Muller-Brand J, Macke H, Roser HW, Bockisch A. Radionuclide-labeled somatostatin analogues for diagnostic and therapeutic purposes in nonmedullary thyroid cancer. Thyroid. 2001;11:647– 659.

50.  Waldherr C, Schumacher T, Pless M, et al. Radiopeptide transmitted internal irradiation of non-iodophil thyroid cancer and conventionally untreatable medullary thyroid cancer using [⁹⁰Y]-DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide: a pilot study. Nucl Med Commun. 2001;22:673– 678.

51.  Virgolini I, Britton K, Buscombe J, Moncayo R, Paganelli G, Riva P. In- and Y-DOTA-lanreotide: results and implications of the MAURITIUS trial. Semin Nucl Med. 2002;32:148 –155.

52.  Valkema R, De Jong M, Bakker WH, et al. Phase I study of peptide receptor radionuclide therapy with [In-DTPA]octreotide: the Rotterdam experience. Semin Nucl Med. 2002;32:110 –122.

53.  Jaap J.M. Teunissen, MD, Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Non–Radioiodine-Avid Differentiated Thyroid Carcinoma. J Nucl Med 2005; 46:107S–114S.

54.  Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, et al. Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [¹⁷⁷Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:417– 422.

55.  Ain KB, Taylor KD, Tofiq S, Venkataraman G. Somatostatin receptor subtype expression in human thyroid and thyroid carcinoma cell lines. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1857–1862.

56.  Budiawan H, Salavati1 A, R Kulkarni H, P Baum R, Original Article Peptide receptor radionuclide therapy of treatment-refractory metastatic thyroid cancer using ⁹⁰Yttrium and ¹⁷⁷Lutetium labeled somatostatin analogs: toxicity, response and survival analysis. Am J Nucl Med Mol Imaging 2014;4(1):39-52.